Diabetul zaharat în era proteinelor moleculare; Proteomica celulară
Diabetul zaharat este o boală despre care se știe că există de mii de ani și care afectează aproximativ 6% din populație. Datorită prevalenței, cronicității și tendinței sale de a provoca leziuni ale organelor finale, diabetul și complicațiile sale generează în fiecare an costuri de îngrijire a sănătății de aproximativ 100 de miliarde de dolari în Statele Unite.
Majoritatea persoanelor cu diabet zaharat au diabet zaharat de tip 2 (T2DM). 1 Acești pacienți pot avea niveluri crescute, normale sau ușor scăzute de insulină. Au grade variabile de rezistență la insulină, în asociere cu incapacitatea celulei beta de a compensa această rezistență și nu sunt predispuse la cetoză în condiții bazale. Vârsta de debut a acestei boli este de obicei după vârsta de 40 de ani, dar apare adesea și la 20 sau 30 de ani, sau chiar la o vârstă mai mică. Majoritatea, dar nu toți, indivizii cu această formă de diabet sunt spânzurați. Mulți au, de asemenea, hipertensiune, hiperlipidemie, boli de inimă și boli vasculare periferice, prezentând așa-numitul sindrom dismetabolic. Mai mult, odată cu îmbătrânirea populației noastre și ca o consecință a stilului de viață sedentar, incidența T2DM va continua să crească.
În mod alarmant, T2DM afectează, de asemenea, persoanele mai tinere mai frecvent decât oricând, iar această progresie în segmentul tineresc al populației este independentă de un tip specific de diabet numit diabet cu debut de maturitate al tinerilor sau MODY. Astfel, MODY este distinct de T2DM și reprezintă, în schimb, un grup interesant de forme monogene de diabet în care modificările genetice specifice au fost clar delimitate (1).
O altă formă majoră de diabet zaharat este diabetul zaharat de tip 1 (T1DM). Acești pacienți au frecvent niveluri de insulină foarte scăzute sau nedetectabile, sunt dependenți de insulina exogenă pentru supraviețuire și sunt predispuși la cetoză. Debutul bolii apare de obicei înainte de vârsta de 20 de ani, dar poate apărea la orice vârstă. Această revizuire se va concentra asupra modificărilor moleculare din T2DM și asupra mai multor constatări ale liniilor celulare și ale modelelor animale de diabet care se bazează pe tehnologia bazată pe proteomică.
TIP 2 DIABET MELLITUS
T2DM se caracterizează prin homeostazie anormală a glucozei care duce la hiperglicemie, iar patogeneza sa pare să implice interacțiuni complexe între factorii genetici și de mediu. Mulți cred că defectul primar în T2DM este reprezentat de rezistența la insulină, care este deja prezentă în stadiul incipient al stării prediabetice. În timp ce inițial celula beta este capabilă să compenseze această rezistență, diabetul evident apare atunci când celulele beta se epuizează. Trebuie menționat, totuși, că o ipoteză alternativă sugerează că defectul primar în T2DM se datorează unei neregulări ușoare a mecanismelor secretoare de insulină care duce la diabet evident după suprapunerea secundară a rezistenței la insulină (2). Unele cazuri de diabet gestațional pot reprezenta într-adevăr o astfel de succesiune de evenimente.
Indiferent dacă defectul primar inițial se datorează rezistenței la insulină a disfuncției celulelor beta, este universal apreciat că T2DM este o boală poligenică complexă și eterogenă ale cărei cauze genetice exacte continuă să rămână evazive. Această complexitate este subliniată de realizarea că, pe lângă rezistența țesutului periferic la acțiunea insulinei și eșecul celulei beta de a depăși această rezistență, T2DM se caracterizează printr-o incapacitate variabilă a ficatului de a suprima în mod corespunzător eliberarea hepatică de glucoză și prin țesutul adipos. hormoni derivați și citokine care antagonizează acțiunea insulinei (Fig. 1).
Fiziopatologia T2DM. T2DM este o tulburare multi-genică cu patru zone majore de disfuncție. Semnul distinctiv al bolii recunoscute de multă vreme este rezistența periferică la acțiunea insulinei. Această rezistență apare într-un cadru de niveluri variabile ale disfuncției celulelor beta, ceea ce duce la o capacitate inadecvată de a elibera insulină ca răspuns la gradul de rezistență, coroborat cu eliberarea necorespunzătoare de glucoză hepatică în cadrul hiperglicemiei. Un contribuitor major la această rezistență este obezitatea viscerală și producția de adipocitokine care antagonizează acțiunea insulinei.
În teorie, rezistența la insulină poate apărea printr-o varietate de mecanisme (Fig. 2). Astfel, poate rezulta din defecte ale genei receptorului de insulină, care codifică un receptor de tirozin kinază transmembranar sau ca o consecință a defectelor post-receptor (3, 4). Mutațiile receptorilor de insulină sunt rare, iar ștergerile homozigote ale receptorului de insulină sunt extrem de rare, ducând la întârzierea creșterii intrauterine, hipoglicemie, eșecul de a prospera, un fenotip specific care a fost numit spiriduș și moarte în timpul copilăriei (5). Activarea receptorilor de insulină poate fi, de asemenea, blocată de anticorpii anti-receptor de insulină care pot apărea în anumite tulburări autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic (6, 7). În plus, anumiți hormoni antagonizează acțiunea insulinei care poate precipita diabetul la persoanele sensibile. Astfel, pacienții cu producție excesivă de cortizol (boala sau sindromul Cushing) sau pacienții care iau glucocorticoizi pot dezvolta rezistență la insulină și hiperglicemie. Un fenomen similar poate apărea la pacienții cu acromegalie ale căror niveluri ridicate de hormon de creștere antagonizează acțiunea insulinei.
Mecanisme de rezistență la insulină. Există numeroase mecanisme care contribuie la rezistența la insulină, dintre care unele sunt enumerate în această figură. Acestea includ modificări care sunt asociate cu T2DM, cum ar fi multe tipuri de defecte post-receptor în cascadele de semnalizare a insulinei, obezitatea și producția excesivă de citokine derivate din celulele adipoase (adipocitokine). În plus, modificările care nu sunt în general asociate cu T2DM includ defecte la nivelul receptorului de insulină, anticorpii anti-insulinici care sunt diferiți de anticorpii anti-insulinici și hormonii antagonici ai insulinei precum cortizolul.
T2DM ȘI SEMNALIZARE ALTERATĂ A INSULINEI
Reprezentarea schematică a semnalizării insulinei. Legarea insulinei (I) de subunitățile alfa extracelulare ale receptorului de insulină (IR) duce la activarea activității tirozin kinazei receptorului și la autofosforilarea resturilor specifice de tirozină pe subunitățile beta. Aceasta este urmată de fosforilarea proteinelor de semnalizare IRS și a altor substraturi, cum ar fi Shc. Cascada Shc-Grb2-SOS-Ras-Raf-proteină kinază activată (MAPK) kinază (MEK1/2) -MAPK a fost bine caracterizată în multe căi de semnalizare. IRS recrutează și activează PI 3-kinaza (PI3K), care activează kinaza-1 dependentă de fosfoinozidă (PDK1), PDK-2 și AKT. AKT, precum și izoformele PKC atipice (PKC) induc translocarea GLUT4 către membrana celulară, ducând astfel la absorbția crescută a glucozei. AKT poate îmbunătăți, de asemenea, sinteza proteinelor prin activarea țintei de rapamicină (TOR) și p70 rsk și sinteza glicogenului prin activarea glicogenului sintază kinază-3 (GSK3).
Defectele funcțiilor IRS-1 și/sau PI 3-kinază pot contribui la T2DM. De exemplu, au fost identificate mai multe polimorfisme silențioase și substituții de aminoacizi care apar în mod natural în IRS-1 (15). Deși două modificări ale IRS-1, o variantă G922R și o mutație T608R, au fost direct legate de acțiunea defectuoasă a insulinei (16, 17), nu este clar că expresia acestor proteine IRS-1 modificate este relevantă clinic. Astfel, unele studii au raportat că varianta G922R este mai frecventă la pacienții cu T2DM (18), alții au raportat că nu este (19), iar alții au sugerat că această variantă poate fi mai răspândită la pacienții cu T2DM și insulină severă . rezistență (20). Rolul potențial al altor proteine IRS în T2DM și al polimorfismelor PI 3-kinazei este mai puțin clar definit. Cu toate acestea, șoarecii knockout IRS-1 prezintă rezistență la insulină și intoleranță la glucoză (21), în timp ce șoarecii knockout IRS-2 dezvoltă diabet evident datorită unei scăderi semnificative a transportului glucozei stimulat de insulină coroborat cu o masă scăzută a celulelor beta (22). Mai mult, omologia dintre produsul genei ataxie-telangiectazie (AT) și PI 3-kinază și prevalența relativ ridicată a T2DM în AT, sugerează că perturbațiile funcției PI 3-kinazei pot avea un rol contribuabil la unii pacienți cu T2DM (23). ).