Degenerescența maculară legată de vârstă - revizuirea clinică și actualizarea geneticii - Ratnapriya - 2013 - Clinică
Neurobiologie - Laborator de Neurodegenerare și Reparații
Divizia de epidemiologie și aplicații clinice, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, SUA
Autor corespondent: Emily Y. Chew, MD, Division of Epidemiology and Clinical Applications, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bldg 10, CRC Room 3-2531, 10 Center Drive, MSC 1204, Bethesda, MD 20892-1204, SUA.
Telefon: +1 301 496 6583;
fax: +1 301 496 7295;
Neurobiologie - Laborator de Neurodegenerare și Reparații
Divizia de epidemiologie și aplicații clinice, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, SUA
Autor corespondent: Emily Y. Chew, MD, Division of Epidemiology and Clinical Applications, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bldg 10, CRC Room 3-2531, 10 Center Drive, MSC 1204, Bethesda, MD 20892-1204, SUA.
Telefon: +1 301 496 6583;
fax: +1 301 496 7295;
Autorii nu au niciun conflict de interese de declarat.
Abstract
Degenerescența maculară legată de vârstă (DMA) este principala cauză a afectării vederii centrale la persoanele cu vârsta peste 50 de ani din țările dezvoltate. Atât factorii genetici, cât și non-genetici (de mediu) joacă un rol major în etiologia AMD, iar mai multe variante genetice și factori de stil de viață, cum ar fi fumatul, au fost asociați cu boala. În timp ce disecarea etiologiei de bază a bolii rămâne o provocare majoră, cunoștințele genetice actuale au oferit oportunități pentru o evaluare a riscurilor îmbunătățită, diagnostic molecular și testare clinică a variantelor genetice în tratamentul și managementul AMD. Această revizuire abordează potențialul de a traduce bogăția descoperirilor genetice pentru o predicție îmbunătățită a riscului și o intervenție terapeutică la pacienții cu AMD. În cele din urmă, discutăm despre progresele recente în genetică și genomică și despre perspectiva viitoare a medicinei personalizate la pacienții cu AMD.
Degenerescența maculară legată de vârstă (AMD; MIM, 603075) este o boală neurodegenerativă multifactorială cu debut tardiv, caracterizată prin degenerarea progresivă a fotoreceptorilor/complexului epitelial pigmentar retinian, în principal în regiunea maculară a retinei, rezultând o pierdere ireversibilă a vederii centrale. DMI este principala cauză a pierderii vederii la persoanele cu vârsta de 50 de ani sau peste în țările dezvoltate, afectând aproape 10% dintre cei cu vârsta> 65 de ani și afectează> 25% dintre cei cu vârsta> 75 de ani 1. Numai în Statele Unite, peste 8 milioane au AMD intermediar și aproape 2 milioane au AMD avansat. Se estimează că aceste cifre vor crește cu 50% până în 2020 2 .
Retina umană suferă modificări ca parte a cursului natural al îmbătrânirii, ducând la apariția depunerii galbene focale vizibile oftalmoscopic a resturilor acelulare, polimorfe numite drusen între epiteliul pigmentar retinian și membrana Bruch. Drusen sunt clasificate ca mici (125 µm cu margini indistincte, Fig. 1a). Drusen sunt semnele fizice caracteristice ale AMD, dar persoanele cu drusen singur, în special drusen mic, sunt mai puțin susceptibile de a dezvolta AMD avansat, mai ales în absența altor anomalii oculare. Desprinderea focală a epiteliului pigmentar retinian (RPE), creșterea vaselor de sânge noi între membrana Bruch și retină și atrofia exterioară a retinei sunt leziunile care pot provoca pierderea vederii centrale în DMAV avansată, care poate implica fie neovascularizație coroidiană (CNV, Fig. . 1b - c) sau să fie atrofie nevasculară sau geografică (GA, Fig. 1d). Pacienții cu AMD prezintă un spectru larg de caracteristici clinice bazate pe dimensiunea drusen și anomalii pigmentare ale AMD, atât hipopigmentare, cât și hiperpigmentare. Studiul bolilor oculare legate de vârstă (AREDS) a dezvoltat o scară de severitate simplificată în cinci pași pentru a defini categoriile de risc pentru dezvoltarea AMD 3 avansată .
Factori de risc în DMA
Contribuția genetică la dezvoltarea AMD a fost stabilită de-a lungul anilor prin studii de agregare familială, studii gemene și analize de segregare (Klaver, # 75; Meyers # 76 10). Studiile timpurii de legătură pe familii mai mici au identificat loci genetici multipli la cromozomii 1q25-31, 9p13, 9p24, 10q26, 15q21 și 17q25 11-14 (vezi referințe suplimentare, 1-3 în fișa suplimentară). Studiile de asociere la nivel de genom (GWAS) și studiile de asociere candidate au contribuit în mod semnificativ la identificarea locurilor de risc pentru AMD și au implicat gene -CFH 15-19, C3 20, 21, C2-CFB 22, CFI 23, o regiune pe cromozomul 10 cu HTRA1/LOC387715/ARMS2 24-26, CETP 27, TIMP3 27, LIPC 28, VEGFA 29, COL10A1 29, TNFRSF10A 30 și APOE 31-33 cu AMD (Tabelul 1).
| rs1800553, rs1800555 | ABCA4 | Gena candidat | Eliminarea aldehidei trans - retiniene de la fotoreceptori | Confirmat |
| rs6795735 | ADAMTS9 | Metaanaliza | Necunoscut | Tentativă |
| rs429358, rs7412 | APOE | Gena candidat/GWAS | Transportul și metabolismul lipoproteinelor | Confirmat |
| rs10490924 (ARMS2), rs11200638 (HTRA1) | ARMS2/HTRA1 | Legătură/GWAS | Necunoscut | Confirmat |
| rs9542236 | B3GALTL | Metaanaliza | Necunoscut | Tentativă |
| rs9332739 (C2), rs4151667CFB) | C2/CFB | Gena candidat/GWAS | Calea complementului | Confirmat |
| rs2230199 | C3 | Gena candidat/GWAS | Calea complementului | Confirmat |
| rs3764261 | CETP | GWAS | Transportul și metabolismul lipoproteinelor | Confirmat |
| rs1061170, rs10737680 | CFH | Legătură/GWAS/genă candidată | Calea complementului | Confirmat |
| Ștergere 84 Kp | CFHR1/CFHR3 | Gena candidat | Posibil să completeze calea | Tentativă |
| rs2285714 | CFI | Gena candidat/GWAS | Calea complementului | Confirmat |
| rs13095226, rs13081855 | COL8A1/FILIP1L | GWAS | Calea matricei extracelulare/colagenului | Confirmat |
| Variante Missense | FBLN5 | Gena candidat | Calea matricei extracelulare | Confirmat |
| rs1999930, rs3812111 | FRK/COL10A1 | GWAS | Calea matricei extracelulare/colagenului | Confirmat |
| rs3130783 | IER3 - DDR1 | Metaanaliza | Necunoscut | Tentativă |
| rs493258, rs10468017, rs920915 | LIPC | GWAS | Transportul și metabolismul lipoproteinelor | Confirmat |
| rs8017304 | RAD51B | Metaanaliza | Necunoscut | Tentativă |
| rs1713985 | REST - C4orf14 - POLR2B - IGFBP7 | GWAS | Necunoscut | Tentativă |
| rs8135665 | SLC16A8 | Metaanaliza | Necunoscut | Tentativă |
| rs334353 | TGFBR1 | Metaanaliza | Angiogeneza | Tentativă |
| rs9621532, rs5749482 | TIMP3 | GWAS | Degradarea matricei extracelulare | Confirmat |
| rs13278062 | TNFRSF10A | GWAS | Necunoscut | Confirmat |
| rs2071277 | TNXB - FKBPL - NOTCH4 | GWAS | Notch - căi de semnalizare | Tentativă |
| rs4711751, rs943080 | VEGFA | Gena candidat/GWAS | Angiogeneza | Confirmat |