Declarația FDA privind investigația în curs a FDA asupra valsartanului și a impurităților din clasa ARB și a
Vara trecută, FDA a aflat și a raportat că unele versiuni generice ale medicamentelor antagoniste ale receptorilor angiotensinei II (ARB) conțin impurități de nitrozamină care nu îndeplinesc standardele de siguranță ale agenției. ARB, inclusiv valsartan, irbesartan, losartan și altele, sunt o clasă de medicamente utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute și a insuficienței cardiace. Impuritățile nitrozaminice, inclusiv N-nitrosodimetilamina (NDMA) și N-nitrosodietilamina (NDEA), sunt probabil agenți cancerigeni pentru om. Aceste două substanțe sunt contaminanți de mediu cunoscuți și se găsesc în apă și alimente, inclusiv în carne, produse lactate și legume. Dar prezența lor în produsele medicamentoase nu este acceptabilă.
Am fost profund îngrijorați când am aflat despre prezența acestor impurități. Am întreprins imediat o operațiune majoră pentru a investiga și a identifica cauzele profunde ale prezenței acestor impurități în unele medicamente ARB și pentru a lucra cu companiile pentru a aborda riscurile pe care impuritățile le prezintă pacienților.
Analiza noastră a NDMA a constatat că riscul pentru pacienți pe baza expunerii maxime posibile pare a fi mic. Acest lucru nu diminuează preocuparea și determinarea noastră de a afla cum au apărut aceste impurități în primă instanță. Ne-am angajat să implementăm măsuri pentru a preveni apariția acestor impurități în procesul de fabricație în viitor. Scopul nostru final este să ne asigurăm că aceste impurități nu sunt prezente în produsele medicamentoase finite sau în componentele lor (inclusiv ingrediente farmaceutice active sau API).
Rămâne un mare interes public în această chestiune. Astăzi, dorim să furnizăm o actualizare a acestei investigații în curs și să prezentăm pașii pe care i-am luat pentru a identifica cauzele profunde ale impurităților nitrozaminice și pentru a preveni reapariția acestui episod în viitor. Acesta continuă să fie un efort exhaustiv condus de o echipă multidisciplinară de chimiști, toxicologi, medici, farmaciști, specialiști în comunicare, investigatori și personal de laborator analitic din toată FDA și în colaborare cu autoritățile de reglementare globale.
În timp ce cercetăm încă cauzele profunde ale impurităților, efortul nostru continuu a stabilit că impuritățile pot fi generate atunci când substanțele chimice specifice și condițiile de reacție sunt prezente în procesul de fabricație al API al medicamentului și pot rezulta și din reutilizarea materialelor, cum ar fi solvenții.
Această problemă a apărut în vara anului 2018, când FDA a fost informată că API-ul fabricat de Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. (ZHP), în Linhai, Taizhou Zhejiang China pentru unele medicamente generice care conțin valsartan conțineau NDMA, prezentând un potențial îngrijorare de siguranță.
De atunci, FDA și producătorii suplimentari de alte medicamente ARB au identificat mai multe cazuri de impurități NDMA, precum și impurități NDEA. Am plasat o facilitate ZHP în alertă de import pentru a opri toate API-urile sale și medicamentele terminate fabricate folosind API-ul ZHP de la intrarea legală în S.U.A. De asemenea, le-am emis o scrisoare de avertizare care descrie mai multe încălcări ale producției, inclusiv controlul impurităților, controlul modificărilor și contaminarea încrucișată de la o linie de proces de fabricație la alta. Este puțin probabil ca problemele subtile care cauzează aceste impurități să fi putut fi găsite la o inspecție curentă de bună practică de fabricație (CGMP). Cu toate acestea, inspecțiile noastre au relevat probleme sistemice de supraveghere care ar fi putut crea condițiile pentru a apărea probleme de calitate.
De asemenea, am lucrat cu producătorii tuturor medicamentelor ARB pentru a aminti orice produs care prezintă un risc pentru pacienți. Datorită modului în care API-ul este distribuit în lanțul de aprovizionare, o sursă de API contaminată poate avea impact asupra mai multor produse. Ca parte a acestui proces continuu, săptămâna trecută, am alertat pacienții și profesioniștii din domeniul sănătății cu privire la retragerea voluntară a unui lot de irbesartan și șapte loturi de comprimate combinate de irbesartan și hidroclorotiazidă (HCTZ) distribuite de Solco Healthcare LLC, o Prinston Pharmaceutical Inc. filială. Retragerea se datorează unor cantități inacceptabile de NDEA din API-ul irbesartan fabricat de ZHP. Vom continua să menținem publicul actualizat prin intermediul site-ului nostru web cu privire la toate produsele reamintite. Deși am acționat agresiv pentru a aborda problema odată ce am luat cunoștință de aceasta, trebuie să răspundem și la întrebarea critică, de ce nu au fost detectate aceste impurități mai devreme? De asemenea, am fost întrebați dacă FDA ar fi putut împiedica acest lucru dacă am fi făcut ceva diferit în timpul inspecțiilor de supraveghere din anii precedenți.
Vrem să stabilim mulți pași pe care îi luăm pentru a atenua aceste tipuri de riscuri.
Angajăm experți în chimie organică pentru a detecta circumstanțele care pot crea riscul ca aceste tipuri de impurități să fie introduse ca un produs secundar al procesului de fabricație sau modificări aduse în acel proces. De asemenea, colaborăm cu autoritățile de reglementare internaționale pentru a crea standarde pentru atenuarea riscului acestui tip de impuritate chimică, cunoscută sub numele de impuritate „genotoxică”. Aceste substanțe chimice, inclusiv NDMA și NDEA, sunt de o preocupare specială pentru autoritățile de reglementare globale, deoarece, spre deosebire de majoritatea impurităților din medicamente, acestea au potențialul de a provoca daune la niveluri foarte scăzute. De aceea, avem politici și proceduri solide pentru a ne proteja de aceste riscuri.