Comparație clinică și genetică ROHHAD și sindromul Prader-Willi (PWS) Orphanet Journal of Rare

Abstract

fundal

Obezitatea cu debut rapid cu disfuncție hipotalamică, hipoventilație și dereglare autonomă (ROHHAD) este o tulburare pediatrică foarte rară și potențial fatală, a cărei cauză este în prezent necunoscută. ROHHAD este adesea comparat cu sindromul Prader-Willi (PWS) deoarece ambele împărtășesc obezitatea infantilă ca fiind unul dintre cele mai proeminente și recunoscute semne ale acestora și deoarece alte simptome precum hipoventilația și disfuncția autonomă sunt observate în ambele. Aceste asemănări fenotipice sugerează că ar putea fi condiții etiologice. Am efectuat o comparație clinică aprofundată a fenotipurilor ROHHAD și PWS și am folosit secvențierea NGS și Sanger pentru a analiza regiunile codificatoare ale genelor din regiunea PWS printre șapte probanzi ROHHAD.

sindromul

Rezultate

Comparația clinică detaliată a pacienților cu ROHHAD și PWS a relevat multe diferențe importante între fenotipuri. În special, subliniem faptul că zonele de suprapunere aparentă (obezitate la debutul copilăriei, hipoventilație, disfuncție autonomă) diferă de fapt în moduri fundamentale, incluzând diferite forme și severitatea hipoventilației, rate diferite de debut al obezității și diferite manifestări ale disfuncției autonome . Nu am detectat nicio mutație cauzatoare de boală în cadrul genelor candidate PWS în probanții ROHHAD.

Concluzii

ROHHAD și PWS sunt condiții clinice distincte și nu au o etiologie genetică. Compararea noastră clinică detaliată și analizele genetice ar trebui să ajute medicii să facă distincția în timp util între cele două tulburări la copiii obezi. De o importanță deosebită, pacienții cu ROHHAD vor avea un prim an de viață normal și sănătos; ceva ce nu se vede niciodată la sugarii cu PWS.

fundal

Din punct de vedere superficial, s-ar putea considera că ROHHAD prezintă o oarecare similitudine cu sindromul Prader-Willi (PWS), deoarece ambele sindroame sunt marcate de obezitate infantilă [9,10,11]. Cauzat de lipsa contribuției paterne a genelor la cromozomul 15q care sunt în mod normal imprimate matern (adică reduse la tăcere pe cromozomul derivat din maternitate), PWS prezintă mai întâi hipotonie neonatală, hrană slabă și creștere slabă, urmată de creștere rapidă în greutate în copilăria timpurie și comportamente compulsive de căutare a alimentelor în copilăria ulterioară [9,10,11,12]. Celelalte simptome majore ale PWS sunt dizabilități intelectuale ușoare până la moderate, tulburări caracteristice de comportament, inclusiv compulsivitate și un stil cognitiv rigid, deficit de hormon de creștere care duce la statură scurtă, hipogonadism și un aspect facial caracteristic cu buza superioară subțire, pod nazal îngust, îngust frunte și ochi în formă de migdale [10]. Prezentarea PWS este foarte variabilă și poate include, de asemenea, următoarele simptome suplimentare: respirație tulburată de somn, hipopigmentare, mâini și picioare mici, strabism, acuitate vizuală redusă, scolioză, displazie de șold, osteopenie, convulsii, scăderea volumului de salivă, durere modificată percepție, percepție modificată a temperaturii, prag ridicat al vărsăturilor, prelevarea pielii și vânătăi ușoare [10].

În plus față de obezitatea copiilor, alte caracteristici comune ale ROHHAD și PWS sunt controlul anomaliilor respirației și semnele atât ale disfuncției hipotalamice, cât și ale dereglării autonome. Astfel, non-experții pot să nu recunoască diferențele, iar pacientul extrem de rar cu ROHHAD ar putea fi diagnosticat greșit ca având tulburarea mai frecventă, PWS, care apare între 1 din 15.000 și 1 din 30.000 de nașteri vii [10]. Într-adevăr, pacienții cu ROHHAD sunt adesea testați pentru PWS atunci când medicii lor devin conștienți de obezitatea lor [1]. Prin urmare, prezentăm aici o comparație clinică detaliată între ROHHAD și PWS, care este menită să ajute medicul pediatru să clarifice diferențele lor și să accelereze diagnosticul corect al ROHHAD.

Observarea unor similitudini aparente între fenotipurile ROHHAD și PWS a dat naștere, de asemenea, la ipoteza că cele două pot avea o origine genetică subiacentă. Din moment ce pacienților cu PWS le lipsește expresia mai multor gene contigue, o ipoteză este că mutațiile care codifică doar una dintre genele regiunii PWS pot provoca ROHHAD. Într-adevăr, acesta este cazul pentru un alt sindrom asemănător PWS, sindromul Schaaf-Yang, care este cauzat de pierderea mutațiilor funcționale în gena regiunii PWS MAGEL2 [13, 14]. Pentru a testa dacă pacienții cu ROHHAD poartă mutații rare de codificare în oricare dintre aceste gene, am analizat secvențele de codificare ale tuturor genelor regiunii PWS exprimate paternal într-o cohortă de șapte probanzi ROHHAD.

Metode

Cohortă

Cei șapte pacienți cu ROHHAD incluși în analiza genetică au fost descriși anterior (vezi Cohorta Discovery în referință [15]). Toți cei șapte pacienți au fost evaluați clinic la The Center for Autonomic Medicine in Pediatrics (CAMP) de la Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago și de la Stanley Manne Children's Research Institute, care este un centru de excelență pentru studiul ROHHAD. Toți cei șapte au îndeplinit criteriile de diagnostic pentru ROHHAD [1], prezentând obezitate cu debut rapid după o perioadă de dezvoltare normală (vârsta medie la debut: 4,4 ani), disfuncție hipotalamică, hipoventilație și dereglare autonomă. Toate au necesitat ventilație artificială, iar cinci dintre cele șapte au avut o tumoare benignă de origine crestă neurală.

Testarea diagnosticului sindromului Prader-Willi

Testul de diagnostic clinic standard pentru PWS este un test sensibil la metilarea ADN-ului care determină dacă contribuția paternă a regiunilor sindromului Prader-Willi este prezentă sau metilată în mod corespunzător. În mod normal, cromozomul matern este imprimat (metilat) astfel încât genele din această regiune să nu fie exprimate. Cromozomul paternal, pe de altă parte, nu este imprimat, astfel încât copiile genelor derivate paternal sunt exprimate în mod normal. PWS apare atunci când copia paternă a regiunii PWS este fie absentă (datorită unei deleții paterne sau disomiei materne uniparentale a cromozomului 15), fie imprimată și redusă la tăcere (datorită unei erori de metilare). O varietate de teste bazate pe metilare, inclusiv amplificarea sondei dependente de ligatura multiplexă sensibilă la metilare (MS-MLPA), poate detecta anomalii în concordanță cu un diagnostic de PWS. MS-MLPA a fost efectuat în Laboratorul de Diagnostic Molecular de la Spitalul de Copii din Alberta (Calgary, AB), conform procedurilor standard, pentru fiecare dintre cele șapte probande ROHHAD.