Cinci etape ale evoluției disfuncției celulelor beta în timpul progresiei către diabet Diabet
Abstract
Progresia către diabet poate fi văzută ca având etape definibile caracterizate prin modificări în diverși parametri metabolici și funcția celulelor β. La început, nivelurile de glucoză plasmatică în repaus cresc de la valori perfect normale de ∼4,5 mmol/l (80 mg/dl) la valori mai mari care ar putea fi de până la 5,0 mmol/l (89 mg/dl). Această modificare a glicemiei nu ar fi recunoscută ca fiind anormală din punct de vedere clinic, deoarece nu va atinge categoria oficială de glucoză la repaus alimentar afectată (IFG; nivel de glucoză ≥5,6 mmol/l sau 100 mg/dl) sau toleranță la glucoză afectată (IGT; 2- h nivel postglucoză ≥7,8 mmol/l sau 140 mg/dl) (1). Cei destinați să dezvolte diabet progresează apoi către gama IFG sau IGT, unde pot rămâne ani de zile înainte de a dezvolta diabet sincer. Deși această evoluție este discutată mai ales în contextul diabetului de tip 2, schimbări foarte similare apar pe măsură ce se dezvoltă diabetul de tip 1 și pe măsură ce transplantul de pancreas sau insulă eșuează.
Propunem că există cinci etape în progresia diabetului (Fig. 1), fiecare dintre acestea fiind marcată de modificări importante ale masei, fenotipului și funcției celulei β. Deși considerat în mod convențional ca un continuum, susținem că fiecare are propriile sale caracteristici importante. Etapa 1 este cel mai bine descrisă drept compensare: secreția de insulină crește pentru a menține nivelurile normale de glucoză în fața rezistenței la insulină rezultate din obezitate, inactivitate fizică și predispoziție genetică. Etapa 2 apare atunci când nivelurile de glucoză cresc la niveluri de ± 5,0-6,5 mmol/l (89-116 mg/dl) - o stare stabilă de adaptare a celulelor β. Stadiul 3 este o perioadă instabilă de decompensare timpurie în care nivelurile de glucoză cresc relativ rapid până la stadiul 4, care se caracterizează ca decompensare stabilă. În cele din urmă, există decompensarea severă a stadiului 5, care reprezintă un eșec profund al celulelor β cu progresie la cetoză. Mișcarea peste etapele 1-4 poate fi în ambele direcții. De exemplu, persoanele cu diabet zaharat de tip 2 care suferă o intervenție chirurgicală de reducere gastrică pot trece de la stadiul 4 la stadiul 1. Chiar și tratamentele convenționale cu dietă, exerciții fizice și agenți orali revin adesea la stadiul 2. Pentru diabetul de tip 1, pe măsură ce remisia se dezvoltă, progresia de la etapa 4 la etapa 2 se găsește de obicei.
ETAPA 1: COMPENSARE
Cel mai frecvent exemplu de compensare se găsește cu rezistența la insulină datorată obezității, care este însoțită de rate globale mai ridicate de secreție de insulină (2) și creșterea secreției de insulină acută stimulată de glucoză (GSIS) după o provocare intravenoasă de glucoză (3). O mare parte din creșterea secreției de insulină rezultă, fără îndoială, dintr-o creștere a masei celulelor β, așa cum sa constatat în studiile de autopsie la om (4-7) și în numeroase modele de rozătoare (8,9). Masa beta-celulară este, în mod normal, bine menținută printr-un echilibru între nașterea celulei β (replicarea celulei β și neogeneza insulelor) și moartea celulei β prin apoptoză (10). Cea mai mare parte a creșterii masei celulelor β cu rezistență la insulină se datorează probabil numărului crescut de celule β, dar poate contribui și hipertrofia celulei β. Nu este încă clar dacă nivelurile mai ridicate de insulină plasmatică pot fi explicate pe deplin prin masa mai mare a celulelor β sau dacă există, de asemenea, secreție crescută pentru o unitate dată de masă a celulelor β. Deși compensarea este de obicei gândită în situația rezistenței la insulină, schimbări similare apar probabil în primele etape ale distrugerii autoimune. Pe măsură ce masa celulei β scade, trebuie să existe un semnal pentru creșterea masei și a secreției, care probabil prelungește perioada prediabetică, care poate dura ani de zile (11).
Există mult interes în semnalul care duce la creșterea masei de celule β în această situație. Explicația ușoară, dar probabil corectă, este că există o buclă de feedback cu rezistență la insulină care produce niveluri crescute de glucoză care stimulează secreția și creșterea celulelor β. Cu toate acestea, se ridică îngrijorări cu privire la modul în care acest lucru poate fi compatibil cu nivelurile aparent normale de glucoză. O explicație este că bucla de feedback este bine reglată, ca un termostat care poate menține temperaturile într-un interval foarte îngust. Un mecanism molecular care ar putea facilita acest control este activarea glucokinazei în celulele β, enzima care controlează rata glicolizei, determinând astfel ratele secretoare de insulină (12). Astfel, creșteri foarte mici ale nivelurilor de glucoză ar putea duce la o modificare a punctului de referință din GSIS care permite menținerea nivelurilor de glucoză plasmatică „normale” (13).
Importanța diferențierii celulelor β.
Pentru a menține acest grad de specializare, genele care sunt extrem de exprimate în celulele β includ cele ale produselor secretoare (insulina și polipeptida amiloidă a insulelor [IAPP]), gene cheie pentru metabolismul glucozei (GLUT2 și glucokinază), enzime cheie pentru mitocondrial navete (glicerol fosfat dehidrogenază [mGPDH]) și piruvat carboxilază și factori critici de transcripție (PDX-1 și Nkx-6.1). Cu toate acestea, se așteaptă ca enzimele care participă la căi nedorite, cum ar fi gluconeogeneza și producția de lactat, să fie suprimate. Unele dintre acestea includ fosfoenolpiruvat carboxicinază (PEPCK), glucoză-6-fosfatază și fructoză-1,6-bisfosfatază și lactat dehidrogenază. Hexokinaza ar fi, de asemenea, inutilă, astfel încât expresia sa ar putea fi, de asemenea, suprimată. În mod clar, aceste schimbări în expresia genelor sunt doar vârful aisbergului, iar o imagine completă a fenotipului celulei β așteaptă studii de matrice de gene, care ar trebui să apară în viitorul apropiat.