Calea Hippo, p53 și colesterol
Yael Aylon
Departamentul de biologie celulară moleculară, Institutul de Științe Weizmann, Rehovot, Israel
Moshe Oren
Departamentul de biologie celulară moleculară, Institutul de Științe Weizmann, Rehovot, Israel
ASBTRACT
Ratele crescute de colesterol și sinteza lipidelor au fost recunoscute de mult ca aspecte importante ale recablării metabolice care are loc în timpul transformării canceroase. Multe gene care codifică enzime implicate în colesterol și în biogeneza acizilor grași sunt ținte transcripționale ale proteinelor de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP). SREBP-urile acționează ca un hub pentru semnale metabolice și legate de proliferare; activitatea lor este punctul central al unei trageri de război între supresoare tumorale, care inhibă în general funcția SREBP și oncogene, care promovează adesea și se bazează pe activitatea SREBP. Calea hipopotamului joacă un rol central în coordonarea proliferării celulare și a dimensiunii organelor, în timp ce p53 este un supresor crucial al tumorii care menține homeostazia metabolică și răspunsurile la stres celular al orchestrelor. Împreună, căile de semnalizare Hippo și p53 cooperează la mai multe niveluri pentru a regla fin activitatea SREPB și a regla nivelul colesterolului/lipidelor. Inhibitorii biosintezei colesterolului, cum ar fi statinele, sunt atrăgători din punct de vedere conceptual, dar nu au demonstrat încă un efect incontestabil asupra dezvoltării cancerului. Din fericire, reglementarea complexă din jurul rețelei Hippo-p53-SREBP oferă potențial o interfață largă pentru noi intervenții suplimentare de direcționare a cancerului.
Introducere
Colesterolul este o lipidă unică, esențială pentru biogeneza membranei, proliferarea celulară și diferențierea celulară. 1 Este precursorul hormonilor steroizi, al acizilor biliari și al vitaminei D. Colesterolul este disponibil prin dietă, dar este sintetizat și de către ficat, intestinul subțire și gros și țesuturile suplimentare. Este distribuit în tot corpul prin intermediul transportorilor de lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL). Celulele mamiferelor sintetizează colesterolul printr-un proces enzimatic în mai mulți pași, generând numeroși metaboliți care mediază procesele fiziologice, de dezvoltare și tumorigenice. 1
S-a demonstrat că excesul de colesterol promovează creșterea tumorii mamare și invazivitatea în mai multe modele transgenice de șoarece. 2-4 La om, hipercolesterolemia este un factor de risc independent pentru cancerul de sân 5-7 și pentru răspunsul redus al tumorilor la terapiile endocrine. 8 Acest lucru se datorează parțial faptului că unii metaboliți ai colesterolului (cum ar fi 27-hidroxicolesterolul), deși diferiți în structură, pot avea moduri de acțiune similare cu estrogenul, crescând proliferarea celulelor canceroase de sân receptori estrogeni pozitivi. 9-11 De remarcat, s-a demonstrat că alți metaboliți asociați colesterolului inhibă tumorigeneză. 12
Nivelurile de colesterol celular sunt strâns legate de calea SREBP-mevalonat. 13 Genomul mamiferelor conține 2 gene SREBP: SREBP1 și SREBP2, care codifică factorii de transcripție specifici secvenței conexe. Împreună, proteinele SREBP activează direct o multitudine de gene dedicate sintezei și absorbției colesterolului, acizilor grași, trigliceridelor și fosfolipidelor. 13,14 SREBP1 reglează în principal biogeneza lipidelor, în timp ce genele implicate în sinteza colesterolului sunt transactivate predominant de SREBP2. 15-17 Două izoforme ale SREBP1, SREBP1a și SREBP1c, sunt generate prin utilizarea unor promotori alternativi; SREBP1c (cu un domeniu de transactivare mai scurt și, prin urmare, activitate transcripțională mai slabă) este exprimat predominant în ficat, în timp ce în alte organe SREBP1a este mai răspândit.
Toate cele trei proteine sunt sintetizate ca precursori inactivi (P-SREBP), legați de reticulul endoplasmatic (ER) 18 (Fig. 1A). Când celulele se epuizează de colesterol, proteinele P-SREBP sunt escortate la aparatul Golgi (Fig. 1B). În Golgi, P-SREBP este scindat consecutiv de 2 proteaze distincte, astfel încât să elibereze domeniul N-terminal, transcripțional activ (N-SREBP, Fig. 1C). N-SREBP intră în nucleu și promovează un program de sinteză lipogenică/colesterol prin legarea la siturile sale de consens. 14 Când conținutul de colesterol din celulă crește, P-SREBP-urile sunt reținute pe membrana ER, oprind transcrierea genelor țintă. 13 În acest fel, SREBP-urile afectează și sunt afectate de nivelul colesterolului celular.
Prelucrarea SREBP. (A) Factorii de transcriere SREBP sunt sintetizați ca precursori inactivi (P-SREBP), reținuți la membrana ER. Când nivelurile intracelulare de sterol devin scăzute, P-SREBP este eliberat din membrana ER și este translocat în aparatul Golgi. (B) SREBP în aparatul Golgi suferă 2 evenimente secvențiale de scindare proteolitică. (C) Partea N-terminală a SREBP (N-SREBP), care conține un domeniu de activare transcripțională și un domeniu de legare a ADN-ului, este translocată în nucleu, unde poate lega elementele de răspuns la steroli (SRE) și poate regla expresia țintei asociate gene.
LATS2 și p53 cooperează pentru a restrânge activitatea SREBP celulară
Nu este surprinzător faptul că SREBP-urile acționează ca un hub pentru semnale metabolice și legate de proliferare și sunt foarte reglementate de căile asociate cancerului. Împreună, acestea constituie o rețea de ordin superior care formează un cadru de bază moleculară pentru determinarea nivelurilor de colesterol celular în sănătate și boli, inclusiv în cancer. După cum sa discutat mai jos, supresoarele tumorale inhibă adesea activitatea SREBP, în timp ce oncogenele cresc și/sau sunt dependente de activitatea SREBP. Aceasta reprezintă o luptă cu miză mare pentru controlul metabolic, care este inevitabil coruptă atunci când celulele suferă o transformare neoplazică.
Calea de semnalizare Hippo este un regulator critic al proliferării și diferențierii celulare. Centrala acestei căi este o cascadă de kinază centrală a supresoarelor tumorale MST1/2, LATS1/2 și a proteinelor adaptoare SAV1 și MOB1/2. 19 sAceste proteine formează o casetă de kinază conservată („Hippo”) care limitează creșterea țesuturilor și proliferarea celulelor progenitoare, de obicei, prin fosforilarea și inactivarea co-activatorilor transcripționali YAP și TAZ. YAP/TAZ hipofosforilate sunt sechestrate în citoplasmă și sunt pregătite pentru degradarea rapidă a proteazomului, reprimând astfel activitățile lor transcripționale și efectele lor pozitive asupra creșterii și proliferării țesuturilor. 20-22 În țesuturile normale, integritatea căii Hippo ține celulele sub control și previne proliferarea necontrolată a acestora. Invers, disfuncția căii Hippo poate duce la activarea constitutivă a YAP/TAZ și este asociată cu multe tipuri de cancer. 23
p53 este un supresor major al tumorii, mutat inactivat în aproximativ jumătate din toate cazurile de cancer uman. 24,25 Având în vedere rolul său central în asigurarea integrității genomului și eliminarea celulelor care adăpostesc genomuri defecte, p53 a fost supranumit „gardianul genomului”. 26 În urmă cu câțiva ani, LATS2 - o componentă cheie a căii de bază Hippo - a contribuit la stabilizarea și activarea p53 ca răspuns la deteriorarea mașinilor mitotice și la activarea oncogenei 27, implicându-l ca membru al rețelei extinse care transmite p53 semnale de la mai multe tipuri de stres care pune în pericol genomul. Recent, LATS2, împreună cu paralogul său LATS1, s-a dovedit că contribuie la caracteristicile supresive tumorale canonice ale p53 și în condiții bazale, în absența unui stres genotoxic pronunțat. 28 Mai mult, p53 leagă și transactivează promotorul LATS2, definind astfel o buclă de feedback pozitivă. 27,29,30 (Fig. 2A și 3, „A”). Această axă LATS2-p53 cuplează intim două căi importante de supresoare tumorale, p53 și Hippo, nu numai ca răspuns la insultele genotoxice, ci și în procesele fiziologice, cum ar fi diferențierea celulară indusă. 31