Asocierea moleculară între planta populară de slăbit Hoodia gordonii și GPR119, un potențial
Shuyong Zhang
un Laborator cheie din Shanghai de semnalizare și cercetare a bolilor, Laboratorul de Bio-Medicină pe bază de receptori, Școala de Științe și Tehnologie a Vieții, Universitatea Tongji, Shanghai 200092, China;
b Academia chineză de științe Laborator cheie de cercetare a receptorilor, Centrul național pentru screeningul medicamentelor, Institutul Shanghai de Materia Medica, Academia chineză de științe, Shanghai 201203, China; și
Yuyong Ma
c Laboratorul cheie de stat pentru chimia produselor bio-organice și naturale, Institutul de chimie organică din Shanghai, Academia chineză de științe, Shanghai 200032, China
Jing Li
b Academia chineză de științe Laboratorul cheie de cercetare a receptorilor, Centrul național pentru screeningul medicamentelor, Institutul de Materia Medica din Shanghai, Academia de Științe din China, Shanghai 201203, China; și
Junjun Ma
c Laboratorul cheie de stat de chimie a produselor bio-organice și naturale, Institutul de chimie organică din Shanghai, Academia chineză de științe, Shanghai 200032, China
Biao Yu
c Laboratorul cheie de stat pentru chimia produselor bio-organice și naturale, Institutul de chimie organică din Shanghai, Academia chineză de științe, Shanghai 200032, China
Xin Xie
un laborator cheie din Shanghai de semnalizare și cercetare a bolilor, laboratorul de bio-medicină pe bază de receptori, școala de științe și tehnologie a vieții, Universitatea Tongji, Shanghai 200092, China;
b Academia chineză de științe Laborator cheie de cercetare a receptorilor, Centrul național de screening pentru droguri, Institutul de Materia Medica din Shanghai, Academia de Științe din China, Shanghai 201203, China; și
Contribuțiile autorului: B.Y. și B.C. cercetare proiectată; S.Z., Y.M., J.L. și J.M. cercetări efectuate; S.Z., Y.M., J.L., J.M., B.Y. și X.X.X. date analizate; și S.Z., Y.M., B.Y. și B.C. a scris ziarul.
Date asociate
Semnificaţie
Obezitatea este una dintre cele mai frecvente probleme de sănătate în prezent. Suplimentele alimentare pe bază de plante sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea obezității. Printre acestea, suplimentele cactiforme africane Hoodia gordonii sunt extrem de populare. Dezvoltarea Hoodia și P57, presupusul ingredient activ, a fost problematică din cauza controverselor legate de drepturile de proprietate intelectuală și a resurselor naturale limitate. Până în prezent, adevăratele componente active și țintele moleculare ale Hoodia rămân neclare. Aici, demonstrăm că Gordonoside F, un compus din Hoodia, activează GPR119, un receptor implicat critic în homeostazia metabolică și duce la creșterea secreției de insulină și la reducerea aportului de alimente. Sinteza de succes a Gordonoside F descrisă aici va oferi o oportunitate pentru dezvoltarea de noi medicamente în tratarea bolilor metabolice.
Abstract
Obezitatea este una dintre cele mai frecvente probleme de sănătate, afectând peste 300 de milioane de oameni din întreaga lume (1). Obezitatea este asociată cu și poate duce la o serie de boli, inclusiv diabetul de tip 2 (T2D), bolile cardiovasculare, osteoartrita, dislipidemia și apneea de somn, dintre care multe pot fi prevenite cu o reducere a greutății corporale (1). Strategiile actuale pentru gestionarea greutății corporale includ restricția caloriilor, exercițiile fizice regulate și modificarea comportamentului. Deși eficiente pe termen scurt, dieta și exercițiile fizice singure sunt dificil de menținut pe termen lung pentru majoritatea pacienților. Astfel, au fost căutate medicamente și tratamente alternative. Piața comercială a preparatelor anti-obezitate este enormă, dar, din păcate, există doar două medicamente aprobate de FDA, fentermină și orlistat, ambele cu eficacitate limitată, dar cu efecte secundare semnificative (2).
Suplimentele alimentare pe bază de plante sunt printre cele mai utilizate tratamente alternative pentru obezitate. Cu toate acestea, eficacitatea, siguranța și mecanismul lor de acțiune rămân în mare parte necunoscute. Printre acestea, suplimentele Hoodia gordonii sunt extrem de populare. H. gordonii cactiform african (Asclepiadaceae) este o plantă suculentă care crește în desertul Kalahari din Africa de Sud, Namibia și Botswana (3). Planta a fost folosită de mii de ani de către boșmanii Xhomani ca suprimant al foamei și al setei în timpul excursiilor de vânătoare, iar agentul natural anti-obezitate din plantă a atras o mare atenție și a condus la multe preparate comerciale (4).
Planta este bogată în glicozide pregnane care conțin zaharuri 6-deoxi și 2,6-dideoxi. Până în prezent, P57AS3 (P57) este singurul constituent biologic activ din H. gordonii despre care sa raportat că are activitate anorexigenă (5). Nu există dovezi ale legării sau modificării activității P57 de receptori sau proteine cunoscute, dar s-a raportat că injecțiile intracerebroventriculare de P57 la șobolani cresc conținutul de ATP în hipotalamus, care poate reprezenta un semnal de sațietate și suprimă răspunsurile apetitive (6). Cu toate acestea, un studiu recent a susținut că P57 nu a fost detectabil în creier după administrarea orală la șoareci, ceea ce face ca mecanismele de acțiune ale P57 și H. gordonii să fie mai evazive (7). Dezvoltarea și comercializarea H. gordonii și P57 au fost problematice din cauza controverselor privind drepturile de proprietate intelectuală și resursele naturale limitate, pe lângă lipsa unui mecanism clar, care a dus la retragerea mai multor companii farmaceutice majore din proiectele Hoodia (3) . De la izolarea P57, mai multe noi glicozide, inclusiv Gordonoside A-L (8), au fost dezvăluite în literatura de specialitate, deși bioactivitățile lor rămân neclare.
Între timp, au fost identificate multe noi potențiale ținte de droguri legate de tulburările metabolice. Compușii care vizează un număr de receptori cuplați cu proteine G (GPCR), inclusiv GLP-1R, GPR40, GPR120, CB1, GCGR și β2-adenoceptor (9), au fost propuși pentru a trata T2D și obezitatea. Recent, GPR119, un GPCR extrem de exprimat în celulele β pancreatice și celulele L intestinale (10, 11), s-a demonstrat că facilitează secreția de insulină stimulată de glucoză (GSIS) (12). Liganzii endogeni LPC și OEA promovează GSIS, direct prin activarea GPR119 pe celulele β și indirect prin activarea GPR119 pe celulele L și induc secreția GLP-1 (13). Administrarea orală de> AR231453, un agonist sintetic al GPR119, îmbunătățește semnificativ nivelurile de insulină circulantă, GLP-1 și GIP și scade concentrația de glucoză din sânge în testele de toleranță la glucoză la șoareci (11, 14). S-a demonstrat că un alt agonist GPR119, PSN632408, suprimă consumul de alimente și reduce creșterea în greutate corporală la șobolani, pe lângă efectul său de scădere a glicemiei (15). Prin urmare, GPR119 reprezintă o țintă atractivă pentru terapia diabetului și a obezității.