Asocierea dintre anticorpii IgG4 la factorii dietetici, autoimunitatea insulelor și diabetul de tip 1

Afiliere Colorado School of Public Health, Universitatea din Colorado, Aurora, Colorado, Statele Unite ale Americii

Programul de afiliere a bolilor cronice, Institutul de cercetare al spitalului Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada

Afiliere Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Aurora, Colorado, Statele Unite ale Americii

Afiliere Colorado School of Public Health, Universitatea din Colorado, Aurora, Colorado, Statele Unite ale Americii

Molly M. Lamb,
Melissa D. Simpson,
Jennifer Seifert,
Fraser W. Scott,
Marian Rewers,
Jill M. Norris

Cifre

Abstract

fundal

Expunerile dietetice la sugari au fost corelate cu dezvoltarea diabetului de tip 1 (T1D). Răspunsurile anticorpilor IgG4 la antigenele alimentare sunt asociate cu intoleranțe alimentare, dar nu au fost explorate prospectiv în perioada anterioară T1D.

Metode

Folosind un design de caz-cohortă, anticorpii IgG4 la ß-lactoglobulină, gluten și ovalbumină au fost măsurați în plasma colectată anual de la 260 de participanți DAISY. Dintre acestea, 77 au dezvoltat autoimunitatea insulelor (IA), definite ca fiind pozitive fie pentru insulină, GAD65 sau auto-anticorpi IA-2 în două vizite consecutive, și 22 au dezvoltat T1D.

Rezultate

În analiza modelului mixt, ajustând statutul HLA-DR, istoricul familial T1D, vârsta și etnia, concentrațiile mai mari de β-lactoglobulină IgG4 au fost asociate cu o durată mai scurtă de alăptare (beta = -0,03, 95% interval de încredere: -0,05, -0,006) și mai devreme prima expunere la laptele de vacă (beta = -0,04, 95% interval de încredere: -0,08, 0,00). IgG4 gluten mai mare a fost asociat cu vârsta mai mare la introducerea glutenului (beta = 0,06, 95% interval de încredere: 0,00, 0,13). În analiza proporțională a pericolelor, ajustarea pentru statutul HLA-DR, istoricul familiei T1D și etnia, IgG4 împotriva antigenelor individuale sau a mai multor diete pe parcursul copilăriei nu au fost asociate cu IA. În plus, concentrațiile medii de IgG4 specifice antigenului la copil (vârstă Figura 1. Selectarea cohortelor de analiză.

Pentru a explora rezultatul IA, am efectuat o analiză caz-cohortă. Sub-cohorta reprezentativă, care conținea 9 copii care au dezvoltat IA, a fost completată cu 68 de copii DAISY din afara sub-cohortei care au dezvoltat IA. Astfel, cohorta de analiză a IA include 77 de copii care au dezvoltat IA și 183 de copii care nu au dezvoltat IA (figura 1).

Pentru a explora rezultatul T1D, am examinat dacă concentrațiile de IgG4 la prima vizită IA pozitivă au fost asociate cu progresia la T1D la copiii IA pozitivi. Dintre cei 77 de copii IA pozitivi în analiza caz-cohortă, 22 au dezvoltat ulterior T1D, începând din decembrie 2011 (figura 1).

Anticorpii IgG4 la ß-lactoglobulină, gluten și ovalbumină au fost măsurați în plasma colectată pe tot parcursul copilăriei. Sângele extras de la subiecții DAISY este ținut în permanență de lumină. Plasma este separată imediat, se congelează în azot lichid și se depozitează la -70 grade Celsius până când este trimisă pentru analiză. Toate probele de plasmă disponibile pe cei 192 de copii din sub-cohorta reprezentativă au fost testați pentru anticorpi IgG4. Cei 68 de copii care au dezvoltat IA în afara reprezentantului sub-cohortei au fost, de asemenea, testați pentru anticorpi IgG4 la mai multe vizite pe parcursul copilăriei și copilăriei, dar urmând metodologia caz-cohortă, doar anticorpul IgG4 rezultă la prima vizită IA pozitivă (adică, vizita care le-a făcut un „caz”) au fost utilizate în analiza supraviețuirii care variază în timp.

Probele de plasmă au fost trimise la National Jewish Health din Denver, Colorado pentru testarea IgG4. Testele cu β-lactoglobulină, gluten și ovalbumină ImmunoCAPs (SUA Phadia, Inc., Portage, MI) au fost efectuate pe un instrument Phadia ImmunoCAP 250. Pentru analiză, valorile sub limita inferioară de detectare pentru IgG4 specifice au fost înlocuite cu jumătate din limita inferioară de detectare (0,01 mgA/L). Coeficienții de corelație intraclasă (ICC) din 18 probe duplicate orbite au fost de 0,992 pentru β-lactoglobulină, 0,993 pentru gluten și 0,994 pentru ovalbumină. Coeficienții de variație au fost 1,9% pentru β-lactoglobulină, 2,6% pentru gluten și 2,2% pentru ovalbumină.

Următoarele variabile demografice și de selecție a cohortei au fost colectate la interviu de înscriere: sex, rasă/etnie, educație maternă, vârstă gestațională și statutul T1D al rudelor de gradul I. Durata alăptării și vârsta copilului la introducerea alimentelor și a laptelui/formulelor care conțin lapte de vacă, gluten (grâu și orz - niciun copil nu a fost expus la secară în copilărie), iar ouăle au fost colectate prin interviuri cu părinții la fiecare trei luni până la vârsta de 15 luni.

Analize statistice

Am efectuat trei seturi de analize. În primul rând, am folosit sub-cohorta reprezentativă (figura 1) pentru a examina consistența internă a anticorpilor noștri dietetici, testând dacă expunerile dietetice relevante pentru sugari au fost asociate cu concentrații de anticorpi IgG4 la ß-lactoglobulină, gluten și ovalbumină pe tot parcursul copilăriei. Expunerile dietetice testate (variabile independente) au fost durata exclusivă și totală a alăptării și vârsta la introducerea formulelor, laptelor și alimentelor care conțin lapte de vacă, gluten și ouă, în modele separate. Datorită distribuțiilor non-normale, am înregistrat transformarea anticorpilor dietetici IgG4 înainte de a le analiza ca variabile dependente. Un model mixt a fost utilizat pentru a analiza expunerile dietetice la sugari ca predictori ai concentrațiilor dietetice de IgG4. Modelele au fost ajustate pentru HLA, istoria familiei T1D, etnie, vârstă și statutul IA.

Al treilea set de analize a fost efectuat pe toate cazurile de IA (cohorta T1D, vezi figura 1), și a folosit un model de riscuri proporționale Cox pentru a explora asocierea dintre concentrațiile de IgG4 la prima vizită pozitivă IA și momentul dezvoltării T1D. Alte variabile de interes care au fost testate în modele au inclus durata de alăptare exclusivă și totală și vârsta la introducerea formulelor/laptelor și alimentelor care conțin lapte de vacă, gluten și ouă. Aceste modele de supraviețuire au fost ajustate pentru HLA, istoria familiei T1D, etnie și vârstă la prima vizită IA pozitivă. Durata de urmărire a fost măsurată începând cu prima vizită pozitivă la anticorpi și terminând fie cu diagnosticul T1D (cazuri), fie cu cea mai recentă vizită la clinică (non-cazuri). Aceleași trei analize descrise în paragraful anterior au fost efectuate și cu rezultatul T1D.

Rezultate

În comparație cu copiii care nu au dezvoltat IA, copiii care au dezvoltat IA au fost mult mai susceptibili de a avea un genotip HLA cu risc crescut (39% vs. 25%), o rudă de gradul I cu T1D (52% vs. 36%) și/sau o mamă cu studii> 12 ani (86% vs. 70%). Nu s-au găsit diferențe semnificative între copiii care au dezvoltat și nu au dezvoltat IA în ceea ce privește sexul, etnia, vârsta maternă la naștere, alăptarea exclusivă sau totală sau vârsta la introducerea laptelui de vacă, gluten sau ouă.