Aop 144 - AOP-Wiki
Aceasta este o reprezentare moștenită a acestui AOP. Vă rugăm să consultați versiunea curentă aici:
Titlu AOP
Autori
° F3 Unitatea de siguranță chimică și metode alternative care încorporează EURL ECVAM
Direcția F - Sănătate, consumatori și materiale de referință
Centrul comun de cercetare, Comisia Europeană
- L’Oreal Research & Innovation, Franța
stare
Vă rugăm să urmați linkul către pagina instantanee pentru a vizualiza și a crea instantanee ale acestui AOP.
În curs de dezvoltare: Nu distribuiți și nu citați.
Această pagină AOP a fost modificată ultima dată pe 12.11.2016.
Faceți clic aici pentru a afișa/ascunde datele de revizuire pentru paginile corelate
Abstract
Se știe că hepatotoxicitatea este un punct final important al preocupării de reglementare; în special în dezvoltarea medicamentelor, acesta a fost unul dintre cele mai frecvente motive pentru rapoartele de siguranță în farmacovigilență și retragerea medicamentelor de pe piață. Inflamarea ficatului poate fi atât obiectivul relevant în sine, fie apare în timpul dezvoltării fibrozei hepatice, de exemplu, la expunerea repetată. AOP actuală leagă întreruperea lizozomală de inflamația ficatului. Deteriorarea lizozomală poate fi cauzată de mai mulți inițiatori: exemple sunt detergentul O-metil-serină dodecilamidă clorhidrat (MSDH), alfa-tocoferil succinat, naftazarina [1] [2], 3-aminopropanal [2], agentul antimalaric artesunat (ART) ).) [3] și, de asemenea, nanomaterialele (NM) [4]. Ruptura lizozomală de către MN a fost descrisă ca una dintre principalele cauze ale potențialului lor de a induce leziuni celulare, care este ulterior legată de o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS), daune mitocondriale și inducerea cascadei inflamatorii. Prin urmare, inflamația hepatică este un rezultat local în urma translocării MN în ficat. Captarea și întreruperea lizozomului nu este un MIE clasic, deoarece nu sunt implicate procese „moleculare”, ci mai degrabă mecanice. Cu toate acestea, este evenimentul inițiator pentru AOP descris.
Fundal (opțional)
Inflamația hepatică însoțește majoritatea tulburărilor hepatice acute și cronice, deoarece poate stimula dezvoltarea răspunsurilor fibrotice sau cirotice dacă rămâne nerezolvată (Brenner și colab., 2013). Utilizarea și posibilele domenii de aplicare a MN cresc, de exemplu în alimente, produse alimentare sau produse cosmetice. Prin urmare, trebuie asigurată siguranța NM-urilor în mod sistemic în organism. Datorită cantității în creștere rapidă a NM-urilor nou dezvoltate, nu va fi posibil în viitor să le testăm toxicitatea de la caz la caz, așa cum se face adesea și astăzi. Unii dintre principalii factori care contribuie la expunerea regulată (nano) la particule sunt particulele de oxid de metal slab solubile precum TiO2 sau SiO2 amorf, ambele utilizate în mod obișnuit în cosmetice, produse farmaceutice sau alimente [5] [6]. .
Ficatul este cunoscut ca fiind unul dintre principalele organe țintă pentru NM-urile ingerate, dar particulele inhalate pot ajunge și la ficat după eliminarea din plămâni [7] [8] [9]. Experimentele in vivo pe gavajate sau injectate (intraperitoneale sau intravenoase) TiO2 sugerează o gamă largă de efecte adverse asupra ficatului: o creștere a markerilor serici generali pentru afectarea ficatului, cum ar fi alanina aminotransferaza sau aspartatul aminotransferaza [10] [11], o creștere a markeri inflamatori, cum ar fi citokinele pro-inflamatorii și/sau infiltrarea celulelor inflamatorii [8] [12] [13], o creștere a markerilor pentru stres oxidativ [14] [15], apoptoză, necroză și, de asemenea, fibroză [16] [17] ]. De asemenea, au fost raportate leziuni hepatice și inflamații pentru alte particule de oxid de metal, cum ar fi SiO2 [18] [19], prin diferite căi de aplicare, cum ar fi injecția intraperitoneală sau administrarea orală. Administrarea orală de NM pare să inducă efecte adverse mai ușoare în general decât administrarea sistemică, cel mai probabil datorită absorbției de obicei limitate a MN în tractul GI. Astfel, este important să rețineți că calea expunerii, dar și dimensiunea NM, joacă un rol important, indiferent dacă acestea ajung la ficat și în ce măsură sunt acumulate [20]. .
Studii recente au susținut importanța absorbției lizozomiale a NM în ceea ce privește un mecanism de toxicitate indus de NM. Odată ce un NM este preluat de o celulă, transportul acestuia în mediul acid al lizozomului poate spori solubilitatea unui NM, sau materialul rămâne în forma sa inițială nano. Ambele situații pot induce toxicitate, provocând umflături lizozomale, urmate de leziuni lizozomale și eliberarea de proteine pro-apoptotice, inducând în consecință inflamații [21] [22] [23]. Se știe că particulele cu solubilitate și toxicitate scăzute, cum ar fi TiO2, pot provoca inflamații proporțional cu suprafața lor specifică [24] [25] și, după cum s-a descris mai recent, cu potențialul lor zeta [23], care descrie potențialul electric între suprafața unui NM (sau grupurile asociate acestuia) și mediul de suspensie. Întreruperea lizozomului poate declanșa apoi o cascadă de inflamație în organul țintă. Răspunsul inflamator determinat de particule este asociat cu deteriorarea țesuturilor, remodelare și mutageneză și este denumit toxicitate secundară a particulelor ca urmare a epuizării capacităților de reparare a deteriorării antioxidante și a ADN-ului [26] [27] [28] .
Dar nu numai NM cauzează leziuni lizozomale: substanțele chimice și proteinele precum anumite xenobiotice, LLOMe (esterul metilic L-Leucil-L-leucina) sau glutamatul sunt inductori cunoscuți ai rupturii lizozomale, iar speciile reactive de oxigen (ROS), cum ar fi H2O2, pot amplifica acest efect [29]. Cantitatea de enzime lizozomale care sunt eliberate în citosol reglează calea morții celulare care este inițiată de leziuni lizozomale: joacă un rol vital în inducerea apoptozei, în timp ce ruptura lizozomală masivă duce la necroză [30]. Se știe că lizozomii declanșează apoptoza mediată mitocondrială prin eliberarea catepsinelor în citosol [29]. În același timp, însă, lizozomii înșiși sunt o sursă de ROS, ceea ce poate duce la deteriorarea membranei mitocondriale [21] [31]. Zhu și colegii săi au constatat că TiO2 a indus moartea celulară într-un mod independent Bak/Bax, acționând totuși prin lizozomi [32], susținând importanța de a lua în considerare calea care implică ROS, în timp ce în același timp, mitocondriile s-au dovedit a fi indispensabile pentru celule. moarte inițiată de destabilizarea lizozomală [33] .
În ansamblu, legătura dintre leziunile lizozomale și mitocondriale cu inflamația și, mai exact, inflamația hepatică, este bine cunoscută, indiferent dacă este declanșată de substanțe chimice, proteine sau MN (revizuită în [34] [35]) și este direct conectată cu alte rezultate precum fibroza. Prin urmare, datorită importanței sale ridicate, este descris pe larg în actualul POA.
Rezumatul POA
Vă rugăm să urmați linkul către pagina widget pentru a edita această secțiune.
Dacă introduceți manual text în această secțiune, acesta va fi modificat sau șters automat în modificările ulterioare folosind widgeturile.
Eveniment de inițiere moleculară
| Lizozom, perturbare | Puternic |
Evenimente-cheie
Rezultat advers
Relațiile dintre evenimentele cheie și rezultatul advers
| Stresul oxidativ, creșterea | Conduce direct la | Disfuncție mitocondrială, N/A | Puternic | Slab |
| Disfuncție mitocondrială, N/A | Conduce direct la | Vătămare celulară/deces, N/A | Puternic | Slab |
| Vătămare celulară/deces, N/A | Conduce direct la | Citokină, eliberare | Puternic | Slab |
| Lizozom, perturbare | Conduce direct la | Stresul oxidativ, creșterea | Moderat | Slab |
| Lizozom, perturbare | Conduce direct la | Disfuncție mitocondrială, N/A | Puternic | Slab |
| Citokină, eliberare | Conduce direct la | Celule inflamatorii, Infiltrare | Puternic | Moderat |
| Celule inflamatorii, Infiltrare | Conduce direct la | Ficat, inflamație | Puternic |