Analize pe scară largă ale biomarkerilor bolilor și ale rapoartelor științifice ale efectelor farmacodinamice Apremilast
Subiecte
Abstract
Introducere
Luate împreună, aceste rezultate sugerează că inhibarea parțială a mai multor mediatori proinflamatori, inclusiv TNF-α și IL-17, pot juca un rol cheie în mecanismul de acțiune al apremilastului în tratamentul bolilor psoriazice. Extinderea unor seturi mai mari de biomarkeri proteici care leagă boala și efectul medicamentului va ajuta la organizarea următoarelor generații de terapii eficiente.
Rezultate
Abundența a 155 de proteine plasmatice, inclusiv chemokine și citokine, a fost măsurată prin imunoanalize sandwich Myriad RBM și analizate în spondilita anchilozantă, artrita psoriazică sau subiecții cu psoriazis care au participat la 3 studii clinice independente de fază III apremilast (POSTURE, ESTEEM2, PALACE1). Pe scurt, subiecții au fost selectați în mod aleator pentru a fi primit apremilast (20 mg sau 30 mg) sau placebo în primele 16 săptămâni ale studiilor respective și au fost evaluați pentru starea răspunsului în conformitate cu punctele finale pre-specificate. Pentru toate analizele post-hoc din prezentul studiu, brațele de 20 mg și 30 mg au fost combinate împreună (Tabelul 1). O multitudine de date RBM au fost colectate din plasma subiectului la fiecare vizită la momentul inițial, săptămâna 4 și săptămâna 16 (detalii în metode).
Descoperirea sistematică a biomarkerilor bolii
Ne-am propus să determinăm cei mai proeminenți biomarkeri ai proteinelor plasmatice de severitate a bolii, pentru fiecare boală. Regresia lazo cu regularizare L1 a fost aplicată pentru a selecta proteinele cu cel mai mare coeficient de corelație independent la severitate. Analizele au fost efectuate inițial la momentul inițial și au fost repetate pentru perioade de timp ulterioare pentru a estima soliditatea. Dintr-un panou de 122 de proteine plasmatice care au trecut QC, 10 au arătat diferite grade de corelație cu scorurile PASI la subiecții cu psoriazis. Când s-a făcut referință încrucișată cu puncte de timp ulterioare în care scorurile PASI s-au schimbat pentru unii indivizi, KLK-7 și IL-17A au rămas drept corelațiile cele mai consistente și robuste bazate pe mărimea efectului și direcționalitate (Fig. 1A). În timp ce IL-17A a fost un marker bine cunoscut, KLK-7 a reprezentat un biomarker plasmatic nou al psoriazisului. Au fost efectuate analize similare pentru subiecții cu spondilită anchilozantă și artrită psoriazică. LRG-1 a fost cel mai bine asociat cu scorul ASDAS la pacienții cu spondilită anchilozantă (Supliment Fig. 1). Nu s-a constatat că proteinele plasmatice consistente sunt corelate cu scorul DAS28 în cohorta de artrită psoriazică.
În urma explorării inițiale, am selectat analiți proeminenți pentru a înțelege relațiile IL-17A și KLK-7 în psoriazis și, respectiv, LRG-1 la subiecții cu spondilită anchilozantă. În cohorta de psoriazis, am confirmat că corelațiile cu scorurile PASI au fost independente de subiectele demografice prin analize de regresie univariate care controlează vârsta și sexul (Tabelul 2). Modificarea cantitativă a scorurilor PASI a urmărit bine cu magnitudinea modificării expresiilor analitelor, denumite corelații delta-deltă (tabelele suplimentare 1-3). Mai mult, efectul farmacodinamic al ambilor analiți a diferit semnificativ între grupurile placebo, apremilast responder și non-responder (Fig. 1B). În mod similar, în cohorta de spondilită anchilozantă, LRG-1 a fost confirmat a fi corelat semnificativ cu scorul ASDAS (Tabelul 3) și în analizele delta-delta (tabelele suplimentare 4-6), independent de vârstă și sex.
Analiza expresiei diferențiale (DE) între placebo și brațele de tratament la momente de timp specificate și meta-analiză în toate bolile. Proteinele DE semnificative sunt marcate. Ultimul rând „săptămâna 4 și săptămâna 16” denotă modelarea cu efect mixt pe date cumulate din cele două puncte de timp. Ultima coloană „Meta-analiză” denotă modelarea diferențială a expresiei pe date cumulate în toate cele trei boli.