Adiponectina de frontieră limitează IFN-γ și IL-17 care produc celule CD4 T în obezitate prin restrângerea celulei

Imunologie nutrițională

Editat de
Wilson Savino

Fundația Oswaldo Cruz (Fiocruz), Brazilia

Revizuite de
Zijian Zhang

Baylor College of Medicine, Statele Unite

Zhonghai Yan

Universitatea Columbia, Statele Unite

Afilierile editorului și ale recenzenților sunt cele mai recente oferite în profilurile lor de cercetare Loop și este posibil să nu reflecte situația lor în momentul examinării.

frontieră

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Cercetare originală ARTICOL

  • 1 Institutul de Microbiologie Medicală, Imunologie și Parazitologie, Spitalul Universitar Bonn, Bonn, Germania
  • 2 unitate pentru imunopatologie, Institutul de Chimie Clinică și Farmacologie Clinică, Spitalul Universitar Bonn, Bonn, Germania
  • 3 Centrul german de cercetare a infecțiilor (DZIF), site-ul partenerului Bonn-Köln, Bonn, Germania

Abstract grafic. Adiponectina diminuează inflamația celulelor T CD4 prin limitarea glicolizei. Nivelurile crescute de adiponectină în timpul dietei normale de chow limitează glicoliza celulelor Th1 și Th17, ceea ce reduce secreția de IFN-γ și IL-17 și are ca rezultat o sensibilitate îmbunătățită la insulină. La șoarecii cu dietă bogată în grăsimi, hiperglicemia cu reducerea concomitentă a adiponectinei crește glicoliza celulelor T, ducând la creșterea producției de IFN-γ și IL-17 și la rezistența la insulină. Administrarea de extracte filariale și infecția presupusă de filarie cresc nivelul adiponectinei, reduc producția de IFN-γ și IL-17 de către celulele T și îmbunătățesc sensibilitatea la insulină.

Introducere

Cu 2 miliarde de persoane supraponderale sau obeze raportate la nivel global în 2013, incidența obezității crește într-un ritm alarmant (1). Există un număr tot mai mare de dovezi care leagă celulele imune înnăscute în general și macrofagele în special de inflamație și rezistența la insulină (2). În timpul obezității, macrofagele se infiltrează în țesutul adipos în expansiune și trec de la un fenotip M2 antiinflamator predominant la un fenotip M1 proinflamator (3, 4). Rapoarte recente au identificat celulele T ca jucători cheie ai sistemului imunitar adaptiv în orchestrarea efectelor inflamatorii ale macrofagelor și prin aceasta promovând rezistența la insulină (5, 6).

În timpul obezității, un număr crescut de celule T de memorie apare în țesutul adipos (7) și epuizarea celulelor T în general sau în mod specific din țesutul adipos s-a dovedit că scade inflamația țesutului adipos la șoarecii obezi și îmbunătățește rezistența la insulină (7, 8 ). În plus față de celulele convenționale care prezintă antigen, cum ar fi macrofagele, celulele dendritice și celulele B, celulele neimune, cum ar fi adipocitele, exprimă molecule care prezintă antigen și împreună cu adipocitokine, pot regla activarea celulelor T în țesutul adipos (9, 10). Cu toate acestea, nu există o înțelegere clară a modului în care răspunsurile imune ale celulelor T sunt modulate în timpul obezității și modul în care celulele care prezintă antigen convențional și neconvențional modulează inflamația celulelor T.

Factorii solubili secretați de adipocite, cum ar fi lipidele și adipocitokinele, inclusiv leptina sau adiponectina și evenimentele lor de semnalizare din aval pot modula celulele T (10, 11). O altă fațetă a reglării funcției celulelor T mediată de adipocitokine este influența lor asupra cerințelor nutriționale ale acestor celule care, la rândul lor, își controlează strâns funcția metabolică. Funcția celulelor T efector este alimentată de glucoză prin glicoliză aerobă, care este din ce în ce mai disponibilă în rezistența la insulină (12). Leptina s-a dovedit recent a fi un factor crucial pentru menținerea efectelor metabolice ale celulelor T activate (13), iar hipoleptinemia indusă de repaus alimentar a scăzut producția de IFN-γ și IL-17 și exprimarea unei enzime glicolitice cheie în celulele Th17 în timpul encefalomielita autoimună experimentală (14). Deși s-a demonstrat că adiponectina reglează activitatea celulelor T prin modularea funcțiilor celulelor dendritice (10), nu este încă clar, dacă adiponectina reglează direct activitatea celulelor T.

În trecutul recent, ipoteza igienei a fost extinsă de la alergice la boli metabolice, cum ar fi obezitatea și diabetul (15), deoarece mai multe studii la om au arătat o asociere inversă între infecția cu helminți și diabet (16, 17). În mod similar, studiile experimentale efectuate pe animale au dovedit că infecția cu helminți sau produsele derivate din helminți îmbunătățesc tulburările metabolice ale obezității (18, 19). Majoritatea studiilor au arătat că infecția cu helminți sau produsele derivate din helminți înclină mediul imunitar al țesutului adipos către un fenotip imunoregulator cu o expansiune a macrofagelor M2, eozinofile, celulelor T reglatoare și limfocitelor înnăscute de tip 2 (ILC2), care pot ameliora adiposul inflamația țesuturilor (15, 20). Am raportat că infecția cu nematodul filarial al rozătoarelor Litomosoides sigmodontis sau administrarea de brut L. sigmodontis extractul de viermi adulți (LsAg) îmbunătățește toleranța la glucoză la șoarecii obezi (19). În studiul de față, am demonstrat că tratamentul cu LsAg modulează activarea celulelor T CD4 + în timpul obezității printr-un mecanism mediat de adiponectină și oferă dovezi ale rolului potențialului adiponectin adiponectin sensibilizant la insulină în reglarea funcției celulelor T prin restrângerea glicolizei Th1 și Th17 în timpul grăsimii ridicate. dieta (HFD).

Materiale și metode

Declarație de etică

Condițiile de adăpostire a animalelor și procedurile utilizate în această lucrare au fost efectuate în conformitate cu orientările Uniunii Europene privind bunăstarea animalelor. Toate protocoalele au fost aprobate de Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz, Köln, Germania (84-02.04.2016.A331).

Toți șoarecii au fost menținuți în cuști ventilate cu un ciclu de 12 zile/noapte, alimente și apă ad libitum. Experimentele au fost efectuate cu șoareci masculi C57BL/6J cumpărați de la Janvier Labs (Le Genest-St.-Isle, Franța). Șoarecii au fost întreținuți la facilitățile pentru animale din Spitalul Universitar Bonn și au fost hrăniți fie cu dietă normală de chow (NCD) (15% grăsime), fie cu HFD (informații calorice: 60% kilocalorii grăsime; 20% carbohidrați și 20% proteine; Research Diets, Inc., Brogaarden, Danemarca). Șoarecii masculi de șase săptămâni au fost hrăniți cu HFD timp de 12-16 săptămâni, iar șoarecii martor au primit NCD.

Test de toleranță la glucoză și toleranță la insulină

După 6 ore de post, s-a efectuat testul de toleranță la glucoză (GTT). Șoarecii au fost administrați intraperitoneal (i.p.) cu 1 g glucoză/kg greutate corporală. Nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate din sângele venei cozii la 0, 30, 60 și 120 de minute după administrarea glucozei folosind un glucometru din sânge (AccuCheck Advantage; Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania). Testul de toleranță la insulină (ITT) a fost efectuat la 4 ore după post. O unitate de insulină/kg greutate corporală a insulinei umane (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germania) a fost i.p. nivelurile de glucoză din sânge injectate și injectate au fost măsurate la 0, 30, 60 și 120 min după administrarea insulinei. Zona de sub curbă (AUC) a fost obținută prin calcularea ariei dintre axa x și o curbă dată utilizând software-ul GraphPad Prism (versiunea 5.03; GraphPad Software, San Diego, California, SUA).

Fracția vasculară stromală și izolarea splenocitelor

Doisprezece până la șaisprezece săptămâni după HFD, sângele a fost preluat de la control și șoarecii hrăniți cu HFD prin străpungerea venei faciale cu lancete (Goldenrod, Braintree Scientific, Braintree MA, SUA). Sângele a fost transferat direct în tuburile EDTA. Sângele a fost centrifugat la temperatura camerei și plasma a fost păstrată la -80 ° C până la utilizare.