Acidul folic previne disfuncția cardiacă și reduce fibroza miocardică la un model de șoarece
Abstract
fundal
Acidul folic (FA) este un antioxidant care poate reduce generarea de specii reactive de oxigen și poate contonda disfuncția cardiacă în timpul ischemiei. Am emis ipoteza că suplimentarea cu FA previne fibroza cardiacă și disfuncția cardiacă indusă de obezitate.
Metode
Șoarecii C57BL6/J în vârstă de șase săptămâni au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (HFD), dietă normală (ND) sau un HFD suplimentat cu acid folic (FAD) timp de 14 săptămâni. Funcția cardiacă a fost măsurată cu ajutorul unui examen ecocardiografic transtoracic. Analiza fenotipică a inclus măsurători ale greutății corpului și inimii, a conținutului de glucoză din sânge și de homocisteină (Hcy) și a stării de stres oxidativ cardiac.
Rezultate
Consumul de HFD a ridicat nivelul glicemiei la repaus alimentar și a cauzat obezitate și mărirea inimii. Suplimentarea FA la șoarecii hrăniți cu HFD a dus la scăderea conținutului de glucoză din sânge, greutate cardiacă și conținut de Hcy în țesuturi cardiace. De asemenea, am observat o disfuncție sistolică cardiacă semnificativă atunci când șoarecii au fost supuși hrănirii cu HFD, după cum se indică printr-o reducere a fracției de ejecție a ventriculului stâng și scurtarea fracționată. Cu toate acestea, tratamentul FAD a îmbunătățit funcția cardiacă. Suplimentarea cu FA protejată împotriva fibrozei cardiace indusă de HFD. În plus, HFD a crescut concentrația de malondialdehidă a țesutului cardiac și a scăzut nivelurile de enzime antioxidante, glutation și catalază. Consumul de HFD a indus stres oxidant miocardic cu ameliorare prin tratament FA.
Concluzie
Suplimentarea cu FA scade semnificativ nivelul de glucoză din sânge și conținutul de Hcy al țesutului cardiac și inversează disfuncția cardiacă indusă de HFD la șoareci. Aceste îmbunătățiri funcționale ale inimii pot fi mediate de atenuarea stresului oxidativ și a fibrozei miocardice.
fundal
Prevalența obezității crește rapid la nivel mondial [1, 2]. Obezitatea este privită ca o tulburare a echilibrului energetic cu expansiune și disfuncție inadecvată a țesutului adipos. Obezitatea determină o prevalență a diabetului de tip 2 și a bolilor cardiovasculare care cauzează hipertrofie ventriculară stângă (VS), accident vascular cerebral și insuficiență cardiacă [3, 4]. Mai mult, studiile acumulate au demonstrat că obezitatea afectează remodelarea cardiacă cu anomalii structurale și funcționale [5, 6]. Cu toate acestea, mecanismele de bază care contribuie la aceste modificări rămân neclare din cauza unei interacțiuni complexe a factorilor hemodinamici, neuroendocrini și metabolici care cauzează hipertrofie cardiacă, apoptoză celulară și fibroză interstițială [7].
S-a considerat că stresul oxidativ și inflamația sunt implicate în patogeneza și progresia multor forme de boli cardiovasculare [8, 9]. Mai multe studii au indicat că stresul oxidativ joacă un rol esențial în dezvoltarea cardiomiopatiei induse de obezitate [10, 11]. Hiperglicemia legată de obezitate și anomaliile metabolice determină producerea de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele vasculare și cardiomiocite [12]. În timpul rezistenței la insulină înainte de apariția diabetului, acumularea ROS poate fi găsită în țesutul cardiac [13], contribuind la disfuncția cardiacă prin peroxidarea lipidelor, remodelarea matricei extracelulare, afectarea mitocondrială și modificarea proteinelor de cuplare [14]. În plus, fibroza și inflamația cardiacă sunt ameliorate prin tratamentul cu antioxidanți în inima diabetică [15, 16]. Terapiile care vizează reducerea stresului oxidativ și îmbunătățirea apărării antioxidante au fost folosite pentru a preveni disfuncția cardiacă în bolile cardiovasculare [17].
Acidul folic (FA) este o vitamină B (vitamina B9) care facilitează transferul unităților de 1-carbon în mai multe reacții biosintetice pentru două funcții celulare majore, și anume, metilarea ADN și contribuția unităților formil la sinteza nucleotidelor [18]. O meta-analiză a studiilor controlate randomizate a arătat că suplimentarea cu FA poate reduce riscul bolilor cardiovasculare [19]. Activitatea antioxidantă este implicată în aceste efecte ale FA asupra tulburărilor cardiovasculare [20]. Studiile anterioare au raportat că pretratamentul FA bluntă disfuncția miocardică în timpul ischemiei și ameliorează leziunile de reperfuzie și cuplate la conservarea fosfaților cu energie ridicată, reducând generarea ROS și moartea celulelor ischemie-reperfuzie [21].
Hiperhomocisteinemia este asociată cu un risc ridicat de boli cardiovasculare, iar fortificarea folatului dietetic scade nivelul Hcy plasmatic [22]. Interesul față de FA pentru tratamentul bolilor cardiovasculare provine din rolul său critic în transformarea Hcy în metionină [23]. FA prezintă un efect antioxidant împotriva ROS și ameliorează hiperhomocisteinemia și disfuncția sa endotelială asociată. Mai mult, efectul antiinflamator al FA se manifestă prin scăderea nivelului unor mediatori inflamatori la subiecții supraponderali, sugerând un potențial rol terapeutic al FA în protecția împotriva bolilor cardiovasculare [24]. Deși suplimentarea cu FA influențează stresul oxidativ, inflamația și metabolismul Hcy, efectul direct al FA asupra cardiomiopatiei legate de obezitate nu a fost încă studiat.
În studiul de față, am emis ipoteza că suplimentarea cu FA la șoarecii obezi induși de HFD previne dezvoltarea disfuncției cardiace prin reducerea stresului oxidant, a inflamației și a fibrozei miocardice asociate. Pentru a testa această ipoteză, șoarecii au fost hrăniți cu HFD timp de 14 săptămâni în prezența sau absența suplimentării cu FA. Ulterior, șoarecii au fost măsurați pentru creșterea în greutate, glicemia, funcția cardiacă și histologia inimii.
Metode
Animale și design experimental
Șoareci masculi C57BL/6J de șase săptămâni au fost obținuți de la Beijing HFK Bioscience Co. Ltd. (Beijing, China) și găzduit într-o cameră cu temperatură controlată (23 ± 2 ° C) cu ciclu de lumină - întuneric de 12 h. Șoarecii au primit acces ad libitum la alimente și apă. Animalele au fost alocate aleatoriu la o dietă normală (ND aproximativ 10% energie sub formă de grăsime) sau o dietă bogată în grăsimi (HFD aproximativ 60% energie sub formă de grăsime) sau la un HFD suplimentat cu acid folic (FAD, 20 μg/mL, Sigma) în apă potabilă timp de 14 săptămâni. Studiul actual a folosit o doză de FA suplimentară, care este de cinci ori mai mare decât necesarul dietetic bazal al șoarecilor [25]. Greutatea corporală a fost măsurată săptămânal. Pentru testarea toleranței la glucoză în repaus alimentar, șoarecii au fost postiti peste noapte, apoi sângele venos a fost extras prin tăierea cozii. Nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate cu glucometre Accu-Check (Roche Applied Science, Penzberg, Germania). Funcția cardiacă, morfologia, parametrii biochimici, peroxidarea lipidelor miocardice și profilurile de stres oxidativ au fost evaluate la vârsta de 20 de săptămâni. Toate procedurile efectuate au fost în acord cu Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor de la Institutul de Pediatrie al Capitalei (CIP 2016032).