Teste de laborator pentru deficitul de antitrombină - Khor - 2010 - American Journal of Hematology - Wiley

Departamentul de Patologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston MA.

Laboratorul de coagulare, Spitalul general din Massachusetts, Gray - Jackson 235, 55 Fruit Street, Boston MA 02114 Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Patologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston MA.

Laboratorul de coagulare, Spitalul General din Massachusetts, Gray - Jackson 235, 55 Fruit Street, Boston MA 02114 Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Conflict de interese: Nimic de raportat.

Abstract

Introducere

Antitrombina este un anticoagulant natural care circulă în plasmă la o concentrație de 112-140 mg/L cu un timp de înjumătățire de două până la trei zile [7]. Este un inhibitor al serinei proteazei (serpin) care inhibă nu numai trombina și factorul Xa, ci și factorii IXa, XIa, XIIa, calikreină și plasmină [7]. La fel ca alte serpine, antitrombina acționează ca un inhibitor al substratului sinuciderii, legându-se covalent de trombină și inactivând-o [7]. Activitatea antitrombinei este foarte accelerată prin interacțiunea cu familia de glicozaminoglicanii heparan sulfat, inclusiv heparina [12]. In vivo, sulfatul de heparan se găsește pe suprafața celulelor endoteliale, localizând astfel activitatea antitrombinei [12]. Interacțiunea antitrombinei cu sulfatul de heparan de pe suprafața celulelor endoteliale pare, de asemenea, să conducă la eliberarea prostaciclinei, un inhibitor al trombocitelor [13].

S-au făcut progrese semnificative în înțelegerea mecanismului molecular al activității antitrombinei. Gena care codifică antitrombina, SERPINC1, cuprinde 7 exoni care se întind pe 13,5 kb pe cromozomul 1. ARNm de 1392 bp codifică un 432 aminoacid, 58 kDa glicoproteină care conține 3 foi β și 9 α-helici cu regiune de situs activ și situs de legare la heparină (HBS) [3] . Heparina se leagă de helixul D al antitrombinei, expunând centrul reactiv al antitrombinei și accelerând activitatea sa inhibitoare de aproximativ 1.000 de ori. În timp ce inhibarea trombinei necesită formarea unui complex trimolecular între antitrombină, trombină și o heparină mai lungă de 18 zaharide (inclusiv o secvență specifică de pentazaharide), inhibarea factorului Xa de antitrombină poate fi accelerată doar de pentasacarida heparinei [7, 12 ].

Există două tipuri principale de teste antitrombinice, activitatea (funcțională) și antigenul (imunoanalizele). Testele antigenice sunt teste imuno-concepute pentru a măsura cantitatea de proteine, indiferent de capacitatea proteinei de a funcționa. Deoarece nivelurile de antigen sunt adesea normale în deficiențele de tip II, testele de activitate ar trebui utilizate în locul testelor inițiale. Dacă rezultatul este scăzut, se poate lua în considerare o analiză a antigenului pentru a determina subtipul deficienței. Deficiențele de antitrombină pot fi împărțite în două tipuri, cantitativ (tip I) sau calitativ (tip II). Deficiențele de tip I se caracterizează prin scăderea activității antitrombinei și a nivelurilor de antigen; de obicei, ambele sunt sub 70% [3], deși au fost observate și valori de până la 78-80% (observații nepublicate). Deficiențele de tip II sunt defecte calitative care rezultă în producerea unei variante de proteină cu funcție scăzută.

Deficiențele de tip II pot fi subdivizate în continuare în trei subtipuri: situsul reactiv (RS), situsul de legare a heparinei (HBS) și defectele pleiotropice (mutații grupate într-o regiune numită s1C - s4B) [3, 14]. Ambele mutații HBS și RS de tip II sunt asociate cu activitate scăzută și niveluri normale de antigen; cu toate acestea, numai mutațiile HBS de tip II sunt asociate cu activitate progresivă (vezi mai jos) [3, 15]. Defectele pleiotrope de tip II sunt asociate cu o scădere moderată atât a activității antitrombinei, cât și a nivelurilor de antigen (de obicei, activitatea antitrombinei este mai mică decât nivelul antigenului) cu o mutație genetică în regiunea s1C - s4B [3, 16]. Scăderea nivelului antigenului se poate datora unei combinații de factori, incluzând sinteza și secreția reduse, precum și catabolismul crescut [7]. Din punct de vedere clinic, mutațiile HBS de tip II apar în populația generală la aproximativ 0,03-0,04% și sunt asociate cu un risc scăzut de tromboză la purtătorii heterozigoți [15, 17, 18]. Acest lucru ridică posibilitatea ca ar putea fi util să distingem defectele HBS de alte defecte de tip II.