Sarcoidoză și tulburări ale homeostaziei calciului - Știm unde ne aflăm Łukasz Gwadera, Adam

Informații despre articol

Adam Jerzy Białas, Departamentul de Pneumologie și Alergii, Universitatea de Medicină din Lodz, strada Kopcińskiego nr. 22, 90-153 Lodz, Polonia. E-mail: [e-mail protejat]

homeostaziei

Abstract

Majoritatea cazurilor care implică hipercalcemie în cadrul sarcoidozei se explică prin supraproducția calcitriolului prin macrofage activate. Vitamina D participă la reglarea formării granulomului. Cu toate acestea, utilizarea metaboliților de vitamina D pentru a evalua activitatea bolii este încă problematică, iar utilitatea acesteia este discutabilă. În unele cazuri, totuși, o tulburare a metabolismului calciului ar putea fi un instrument valoros (adică ca marker al sarcoidozei extratoracice). Deși sarcoidoza nu provoacă o scădere a densității minerale osoase, se observă o incidență crescută a deformărilor vertebrale. În ciuda cunoștințelor crescute despre tulburările de homeostazie a calciului la pacienții cu sarcoidoză, există încă o nevoie de orientări clare cu privire la suplimentarea cu calciu și vitamina D la acești pacienți.

Introducere

Metabolismul calciului în corpul uman este strict reglementat. Deși multe dintre mecanismele de control nu sunt încă descrise pe deplin, starea actuală a cunoștințelor arată că sunt mult mai complicate decât deja cunoscutul ciclu de feedback al hormonului paratiroidian - vitamina D (Figura 1). Activitatea endocrină a osteoblastelor și osteoclastelor, creând un factor de creștere a fibroblastelor axa 23-vitamina D, pare a fi la fel de importantă. 1.2

Figura 1. Aspecte selectate ale homeostaziei calciului uman.

Majoritatea cazurilor de hipercalcemie în sarcoidoză se explică prin supraproducția de 1,25 (OH) 2D3 (calcitriol) prin macrofage activate. În ciuda dovezilor destul de convingătoare care susțin această ipoteză, unele întrebări nu au primit încă un răspuns complet. Mai mult, unele studii recente sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate îmbunătăți nu numai homeostazia de calciu, ci și evoluția sarcoidozei. 3 În mod natural, mulți autori sunt în contradicție cu această opinie și nu recomandă suplimentarea colecalciferolului la pacienții cu sarcoidoză. Cu toate acestea, nu se știe ce factori predispun la tulburări ale homeostaziei calciului și modul în care apariția sa modifică rezultatul. Acestea, printre multe alte îndoieli, ne-au încurajat să creăm un rezumat și o analiză a cunoștințelor legate de acest subiect.

Figura 2. Este bine cunoscut faptul că vitamina D joacă un rol complex și încă nu este pe deplin înțeles în reglarea sistemului imunitar. O parte din acțiunile sale pot fi legate direct de formarea granulomului. Unele dintre ele sunt prezentate aici.

Epidemiologie

Dovezile cu privire la asocierea dintre un risc mai mare de creștere a nivelului seric de calciu în sarcoidoză și vârstă sunt inconsistente. Anume, în studiul ACCESS, pacienții cu vârsta> 40 de ani au fost identificați ca fiind mai predispuși la această patologie. Cu toate acestea, Brito-Zerón și colab., Într-un studiu mai mic efectuat asupra populației spaniole, au raportat pacienți cu vârsta> 65 de ani în acest context. 31 Pe de altă parte, hipercalcemia pare să fie mai frecventă (rata de prevalență de aproximativ 30%) la copii. Grupurile examinate sunt mai puțin numeroase, dar rapoartele sunt coerente. 32 –34

Asocierea dintre sex și incidența hipercalcemiei în sarcoidoză nu a fost confirmată cu unele studii care arată un risc mai mare în rândul populației mici, 22,26,31, în timp ce altele nu prezintă nicio diferență statistic semnificativă între sexe. 23 În studiul menționat, Baughman și colab. a comparat un grup de aproximativ 100 de pacienți cu hipercalcemie cu 1500 de pacienți cu sarcoidoză fără tulburări ale metabolismului calciului și nu a reușit să găsească diferențe de sex, vârstă sau etnie. 29 A fost sugerată și incidența mai mare a hipercalcemiei în lunile de vară, datorită expunerii mai mari la UV. 28,35 –38 Un factor de risc semnificativ pentru hipercalcemie asociată sarcoidozei (odds ratio 3,6) găsit în studiul ACCESS (peste 470 de pacienți analizați) este combinația alelei HLA DRB1 * 1101 și expunerea la insecticide. 39

Un semn mai frecvent al homeostaziei de calciu neregulat în sarcoidoză apare sub forma hipercalciuriei care poate afecta între 20% 40 și chiar 40% 41 dintre pacienți. De asemenea, nefrolitiaza este mai frecventă în sarcoidoză decât în ​​populația generală. Această complicație va apărea la 10-14% dintre pacienți în cursul bolii. Calculii asimptomatici pot fi găsiți la 2,7% dintre subiecți în momentul stabilirii diagnosticului și în aproximativ 1% din cazuri, poate fi primul simptom al sarcoidozei. 42

Fiziopatologia hipercalcemiei în sarcoidoză

Creșterea producției de 1,25 (OH) 2D3 este considerată a fi principala cauză a tulburărilor homeostaziei calciului în sarcoidoză (Figura 3). Concentrația crescută de calcitriol a fost observată în câteva cazuri de hipercalcemie la pacienții cu sarcoidoză la sfârșitul anilor 1970. 43 Descoperirea hipercalcemiei în combinație cu niveluri crescute de calcitriol la pacienții cu sarcoidoză și insuficiență renală însoțitoare a fost dovada producției sale extrarenale. 44,45 Studiile au confirmat că omogenizarea ganglionilor limfatici cu granulom sarcoid produce 1,25 (OH) 2D3. 46 Adams și colab. a demonstrat experimental că macrofagele alveolare pulmonare de la pacienții cu sarcoidoză pot hidroxila 25 (OH) D3 la 1,25 (OH) 2D3 și că procesul a fost mărit în celulele derivate de la pacienții cu hipercalcemie. 47,48

Figura 3. Procesul de 1-α-hidroxilare a 25 (OH) D3 în macrofage este diferit de cel care are loc în rinichi și nu este axat pe menținerea homeostaziei calciului și fosfatului, ci este dependent de procesele imunologice. Figura prezintă mecanismele posibile ale alterării metabolismului vitaminei D și a tulburărilor de calciu în sarcoidoză.

Studiile efectuate la pacienții cu tuberculoză au arătat că macrofagele activate prin intermediul receptorului de tip toll (TLR) 2/1 prezintă o expresie crescută a 1-α-hidroxilazei (CYP27B1) și a receptorului de vitamina D. 49 La subiecții sănătoși, macrofagele alveolare pulmonare sintetizează 1,25 (OH) 2D3 din 25 (OH) D3 după activarea prin IFN-γ și LPS. Între timp, în macrofagele alveolare pulmonare recoltate de la pacienții cu sarcoidoză (inclusiv cei fără hipercalcemie), acest proces are loc fără activare prealabilă. Cu toate acestea, expunerea la LPS, IFN-γ, IL-2 sau leucotriene C4 induce intensificarea 1-α-hidroxilării a 25 (OH) D3. 50 –53 La rândul lor, Lawrence și colab. a observat hipercalcemie la trei din patru pacienți, care au prezentat cele mai mari concentrații de receptori solubili pentru IL-2. 54 A existat, de asemenea, un caz de exacerbare a sarcoidozei cu apariția hipercalcemiei în cursul tratamentului cu IL-2. 55 Interesant, în ciuda supraexprimării CYP27B1 la macrofagele pulmonare alveolare ale pacienților cu cancer pulmonar (indiferent de tipul histopatologic), nu s-au găsit diferențe de calciu, nivelurile 25 (OH) D3 sau 1,25 (OH) 2D3 (în comparație cu grupul de control). 56

Se știe că căile MAPK JAK-STAT, NF-κB și p38 joacă un rol în activarea 1-α-hidroxilazei. După inhibarea oricăreia dintre ele, expresia CYP27B1 scade. 57 Sinteza calcitrolului este strict reglementată la subiecții sănătoși. Cu toate acestea, sinteza sa în condiții morbide nu este atât de strict controlată. Acest lucru a fost observat prin intermediul a câteva mecanisme diferite. În primul rând, 1-α-hidroxilaza din macrofage este mai puțin susceptibilă la inhibarea feedback-ului de 1,25 (OH) 2D3 (această rezistență este sporită de IFN-γ). În al doilea rând, dezactivarea 1,25 (OH) 2D3 de către 24-hidroxilază este inhibată. 50,52 Din această cauză, pot exista două efecte asupra calcitriolului circulant: în primul rând, acesta poate depăși valorile de referință. În al doilea rând, și mai frecvent, poate rămâne în intervalul normal, dar poate fi inadecvat nivelului de calciu seric circulant. Argumentele pentru concentrația „normală inadecvată” de 1,25 (OH) 2D3 ca principală cauză a hipercalcemiei asociate sarcoidozei sunt prezentate și comentate în Tabelul 1.