Rezistența la adiponectină și disfuncția vasculară în starea hiperlipidemică Acta Pharmacologica
Abstract
Introducere
Activitatea vasculară a insulinei și rezistența la insulină vasculară (IR)
S-a stabilit bine că insulina stimulează producția de oxid azotic vasodilatator derivat din endoteliu (NO). Atât insulina, cât și vasodilatatoarele clasice (inclusiv acetilcolina) stimulează producția de NO activând endoteliul NO sintaza (eNOS) 10. Cu toate acestea, insulina activează eNOS fără implicarea calciului prin intermediul tirozin kinazei receptorului de insulină, declanșând o cascadă de fosforilare/activare: substratul receptorului de insulină-1 (IRS-1) este fosforilat, legând IRS-1, activând fosfoinozid-3 kinaza (PI3K), activarea proteinei kinazei-1 dependente de 3-fosfoinozidide (PDK-1), care fosforilează protein kinaza B (Akt), în cele din urmă fosforilând și activând eNOS, rezultând o creștere a producției de NO în câteva minute 11 .
Numeroase studii pe subiecți diabetici de tip 2 și modele animale susțin o asociere robustă între IR și disfuncția endotelială, măsurată prin afectarea vasodilatației dependente de endoteliu 2. Rămâne incert dacă cele două stări sunt legate direct sau reprezintă manifestări ale unei patologii comune de bază. De remarcat, unii cercetători au propus că disfuncția endotelială poate induce IR 12. Deși s-a sugerat că disfuncția endotelială poate împiedica absorbția glucozei prin reducerea fluxului sanguin al mușchilor scheletici 13, este puțin probabil să aibă o importanță fiziologică majoră.
APN în fiziologie vasculară și fiziopatologie
Efectele APN asupra structurii și funcției vasculare
Semnalizarea adiponectinei în celulele endoteliale.
Rolul APN în bolile metabolice și vasculare
Recent, șoarecii cu deficit de APN au fost stabiliți cu succes prin direcționarea genelor. Șoarecele knockout APN prezintă clearance-ul întârziat al FA liberă în plasmă, niveluri scăzute de ARN mesager proteină 1 de transport al acidului gras în mușchi, niveluri ridicate de ARN mesager TNF-α în țesutul adipos și concentrații ridicate de TNF-α plasmatic 34 .
Șoarecii knockout APN prezintă hiperplazie neointimală profundă în ciuda metabolismului normal al glucozei și lipidelor în timp ce sunt hrăniți cu o dietă normală 35. Aceste date sugerează că leziunea neointimală nu se accelerează ca urmare a metabolismului anormal al glucozei/lipidelor, ci este cauzată în mod direct de deficiența APN. Șoarecii transgenici APN/apo-E-knockout au fost protejați împotriva aterosclerozei comparativ cu șoarecii apoE-knockout 22, subliniind rolul APN ca factor endogen antiaterogen, hipoadiponectinemia jucând un rol important în procesul aterosclerotic. Astfel, abordările terapeutice care cresc concentrația plasmatică de APN pot fi utile în protejarea împotriva dezvoltării aterosclerozei, precum și în prevenirea restenozei după angioplastie.
Disfuncție vasculară în sindromul metabolic (hiper-lipidemie și diabet)
Hiperlipidemie și disfuncție vasculară
Este bine stabilit că hiperlipidemia afectează funcția endotelială la animalele experimentale. Recipientele îndepărtate din animalele de dietă HF prezintă relaxare vasculară semnificativ anormală dependentă de endoteliu la substanțe precum acetilcolina și trombina, în timp ce vasodilatația, ca răspuns la agenții care acționează direct asupra mușchiului neted vascular (cum ar fi nitroglicerina, nitroprusidul de sodiu sau SNAP), rămân neschimbate 37 . Când se ia în considerare de unde ar putea apărea disfuncția endotelială în hiperlipidemie, printre cele mai probabile mecanisme se află sinteza scăzută a NO bioactivat. Pe lângă efectele sale vasodilatatoare, NO are multe proprietăți antiaterogene raportate, inclusiv reducerea agregabilității trombocitelor 40, limitarea proliferării celulare a mușchiului neted vascular 41, inhibarea expresiei moleculei de aderență în endoteliu 42, inhibarea aderenței neutrofilelor și monocitelor la endoteliul 43, 44 și prevenirea chemotaxiei monocitelor 45. Furnizarea cronică de L-sa raportat că arginina în dietele iepurilor hipercolesterolemici îmbunătățește vasodilatația dependentă de endoteliu și reduce amploarea leziunilor aterosclerotice 46 .
De asemenea, contribuie la disfuncția endotelială mediată prin hiperlipidemie și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS, cum ar fi anionul superoxid) și abundența rezultată a produsului de reacție peroxinitrit 37. Oxidazele dependente de NAD (P) H asociate membranelor, care pot fi activate de PKC în starea hiperlipidemică, este sursa primară a anionului superoxid 47. Peroxinitritul, produsul de reacție rapidă al NO și al anionului superoxid [rata 5 × 10 9 (mol/L) -1 s -1] 48 și nitrația proteică rezultată sunt considerate mediatorul și markerul diferitelor leziuni vasculare induse de ROS/RNS, cum ar fi leziunile aterosclerotice 49 .
Diabetul și funcția vasculară
Relația dintre semnalizarea insulinei și semnalizarea APN
Rolul APN în reglarea semnalizării insulinei
S-a propus că proteina adiponectină derivată din adipocite joacă roluri importante în reglarea homeostaziei energetice și a sensibilității la insulină. Winzell și colegii săi au descoperit un potențial rol dublu al APN în raport cu secreția de insulină. În insulele pancreatice normale, APN (5 μg/ml) nu a avut niciun efect semnificativ asupra secreției de insulină. Cu toate acestea, la insulele șoareci au redus rezistența la insulină prin hrănirea cu HF, APN a inhibat secreția de insulină la 2,8 mmol/L glucoză ( 58. Mutațiile umane ale genei APN au ca rezultat afectarea multimerizării APN și, în consecință, sunt legate de riscul crescut de dezvoltare a diabetului de tip 2 59. Studiile efectuate pe animale au arătat că șoarecii transgenici (nul homozigot pentru APN) au dezvoltat hiperglicemie și hiperinsulinemie în condiții normale sau pe o dietă bogată în grăsimi 60. Cu toate acestea, injecțiile cu APN exogen la șoareci obezi au scăzut nivelul glucozei plasmatice și al nivelului de FA prin suprimarea producției de glucoză hepatică și oxidarea acizilor grași din mușchi, ameliorând astfel IR 61, 62. Mai mult, tratamentul pacienților diabetici de tip 2 cu rosiglitazonă, un agonist PPARγ (o clasă de agent sensibilizant la insulină), poate atenua IR prin stimularea producției de APN 63 .