Rezistența diuretică în cardio-nefrologie Rolul farmacocineticii, hipocloremiei și rinichilor
Departamentul de Medicină și Științe ale Sănătății
Universitatea din Molise, Via de Sanctis
IT - 86100 Campobasso (Italia)
Articole similare pentru „”
- Stare de nervozitate
Abstract
Introducere
Insuficiența cardiacă (IC) este o afecțiune clinică extrem de răspândită și invalidantă la nivel mondial, cu o povară considerabilă asupra internărilor în spital și a costurilor asistenței medicale, în special la vârstnici [1, 2]. Diureticele de ansă (LD) sunt terapia de bază pentru reducerea simptomelor de congestie și a spitalizărilor, din păcate, fără niciun impact asupra progresiei bolii [3]. Mai mult, eficacitatea diureticelor scade adesea pe termen lung [4] (Fig. 1A). Mecanismele care stau la baza sunt slab înțelese și ar putea implica o recaptare sporită a sodiului în tubii distali [5] sau modificarea sensibilității la clorură [6, 7].
FIG. 1.
A Modificări ale fracției de excreție urinară de sodiu ca răspuns la administrarea de furosemid. O schimbare a curbei doză-răspuns este evidentă la pacienții cu ICC. Relația dintre clorura serică și probabilitatea de a dezvolta rezistență diuretică (redesenată de Hanberg și colab. [22]).
Au fost propuse mai multe strategii farmacologice pentru a depăși rezistența diuretică, incluzând: (i) perfuzii diuretice continue, (ii) infuzie salină hipertonică și (iii) asocierea diureticelor care acționează asupra diferitelor părți ale nefronului (blocare secvențială). Acesta din urmă este acum disponibil în clasa antagoniștilor receptorilor de vasopresină, acționând asupra ultimei porțiuni a nefronului.
Această revizuire își propune să exploreze noile perspective asupra mecanismelor care susțin rezistența la diuretice în IC. Mai mult, oferă o lectură actualizată a studiilor disponibile care explorează eficacitatea și siguranța diferitelor abordări terapeutice opționale pentru a depăși rezistența la diuretice la pacienții cu IC.
Fiziopatologia supraîncărcării fluidelor în IC
Mecanismul de progresie a IC nu este clar și se modifică în funcție de leziunea miocardică inițială, cum ar fi leziuni ischemice coronariene, hipertensiune arterială severă, valvulopatii, cardiomiopatie dilatativă sau miocardită etc. [8-10]. Reducerea rezultată a fracției de ejecție și a complianței diastolice [9] duc la hipoperfuzie de țesuturi și organe. Aceasta, la rândul său, declanșează o schimbare compensatorie a rezistenței arteriolare și reabsorbției renale a apei și a sării pentru a păstra volumul plasmatic efectiv [11, 12]. În mod specific, eliberarea non-osmotică a vasopresinei, activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) și tonusul simpatic sunt crescute la pacienții cu IC [13]. Într-adevăr, receptorii β adrenergici din rinichi par să joace un rol cheie în inducerea și menținerea răspunsurilor compensatorii renale [14]. În general, rinichii joacă un rol central în congestia legată de IC, deoarece aceștia sunt principalii factori ai activităților compensatorii și sunt afectați în cea mai mare parte de hipoperfuzia de organe. Mai mult, acestea sunt țintele diureticelor, terapia de primă linie la pacienții cu IC congestivă [5]. Cu toate acestea, terapia diuretică pe termen lung, în special la pacienții cardio-renali, este adesea însoțită de un răspuns farmacologic redus și de deteriorarea funcției renale.
Mecanisme de rezistență diuretică
Aproximativ 25-30% dintre pacienții cu IC dezvoltă rezistență diuretică, care este o afecțiune clinică caracterizată prin retenție de lichide, în ciuda utilizării unei doze mari de LD orale [4]. Deși au fost propuse mai multe definiții în literatură, toți sunt de acord că efectul diuretic și natriuretic redus al LD face dificilă controlul supraîncărcării volumului.
Dintre mecanismele propuse care cauzează rezistența diuretică, activarea sistemelor retentive de sodiu ca răspuns contrareglator și modificările farmacocineticii LD în IC au primit cea mai mare atenție [15].
LD au o curbă doză-răspuns în formă de sigmoidă (Fig. 1A) cu cel mai mare efect de excreție urinară de sodiu între doza minimă eficientă și doza plafon [5, 24]. Determinarea pragului renal și a dozelor maxime eficiente de LD este un pas crucial, deoarece orice creștere suplimentară a dozei peste maxim nu îmbunătățește efectul diuretic. Mai multe afecțiuni legate de IC pot afecta farmacocinetica LD și pot duce la o schimbare a curbei doză-răspuns în dreapta și în jos [25]. Frecvente, hipoperfuzia cronică de țesut generată de IC are ca rezultat o golire gastrică întârziată și scăzută și o motilitate intestinală redusă [26]. Mai mult, hiperstimularea simpatică și morbiditățile concomitente (diabet, ateroscleroză etc.) pot contribui la aceste modificări. Mai mult, congestia organelor abdominale din IC produce edem gastric și de perete intestinal. Toate aceste modificări pot reduce și întârzia absorbția medicamentelor, cu un răspuns imprevizibil la stimularea diuretică, în special pentru compuși precum furosemida, care au o biodisponibilitate variabilă (variind de la 10 la 100%) [27, 28].
Coexistența bolilor renale cronice (ERC) poate spori hipoperfuzia renală [25, 29]. Viteza de filtrare glomerulară reprezintă doar o parte foarte limitată a eliberării diuretice tubulare, mai ales că diureticele (LD, dar și tiazidele și inhibitorii anhidrazei carbonice) au o legătură semnificativă de albumină și, prin urmare, o cantitate limitată este filtrată liber. Secreția tubulară activă, în principal la segmentele proximale tubulare S2 și S3, joacă un rol major în permiterea diureticelor să ajungă la locurile de acțiune luminale [30, 31] și este mediată de transportorii de anioni organici (OAT) [32]. Prin urmare, o secreție diuretică defectă în lichidul luminal ar putea explica, de asemenea, rezistența diuretică [33]. Proteinele OAT mediază, de asemenea, uratul peritubular și absorbția anionilor slabi. Insuficiența renală, precum și toate afecțiunile care duc la hipoperfuzie renală cronică, pot duce la acumularea progresivă de anioni organici care concurează cu diuretice pentru secreția activă [31]. Mai mult, în prezența acidozei metabolice mediată de insuficiența renală, membranele celulare sunt depolarizate, ceea ce ar putea contribui la o activitate redusă a OAT [34, 35] (Fig. 2A, B).
FIG. 2.
A Secreția LD de către celulele tubulare proximale este mediată de un transport competitiv pe OAT. În BCR, acumularea de anioni organici în sânge depășește capacitatea de transport LD de către celulele tubulare epiteliale proximale.
Strategii pentru depășirea rezistenței diuretice
Aportul dietic de sodiu și respectarea terapiei
Se acceptă în mod obișnuit că primul pas pentru a contracara rezistența la diuretice este asigurarea conformității pacientului cu o restricție dietetică adecvată de sodiu. Acest lucru se bazează în principal pe ipoteza teoretică că restricția alimentară a sării ajută la controlul supraîncărcării fluidelor. Cu toate acestea, această ipoteză a fost recent pusă la îndoială. Într-adevăr, o dietă foarte scăzută de sodiu este de fapt asociată cu rezultate mai slabe și poate duce la hiponatremie și hipocloremie, care pot fi ele însele responsabile de rezistența diuretică [7]. Mai mult, o dietă cronică cu conținut scăzut de sodiu poate duce la o reînnoire a sodiului în matricea extracelulară și în oase, rezultând osteoporoză.
Prin urmare, în funcție de severitatea bolii cardiace (clasa NYHA), ajustările dozei LD ar trebui să fie adaptate pacientului [35]. Mai mult, pentru a menține concentrația plasmatică diuretică la starea de echilibru, ar fi necesar să se reducă intervalele fără medicamente prin creșterea frecvenței zilnice de administrare [36].