Restricția calorică și prevenirea cancerului mecanisme metabolice și moleculare

Walter D Longo

1 Andrus Gerontology Center, Universitatea din California de Sud, Los Angeles, California, SUA

Luigi Fontana

2 Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină a Universității Washington, St. Louis, Missouri, SUA

3 Divizia Nutriție și Îmbătrânire, Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia

Abstract

O descoperire importantă din ultimii ani a fost că stilul de viață și factorii de mediu afectează inițierea, promovarea și progresia cancerului, sugerând că multe tumori maligne pot fi prevenite. Studiile epidemiologice sugerează cu tărie că adipozitatea excesivă, scăderea activității fizice și dietele nesănătoase sunt actori cheie în patogeneza și prognosticul multor tipuri de cancer comune. În plus, restricția calorică (CR), fără malnutriție, s-a dovedit a fi, în general, eficientă în prevenirea cancerului la tulpinile de rozătoare de laborator. CR moderat cu debut la adulți reduce, de asemenea, incidența cancerului cu 50% la maimuțe. Nu se cunoaște dacă efectele antitumorigene ale RC se vor aplica oamenilor, dar CR are ca rezultat o reducere consistentă a nivelurilor circulante ale factorilor de creștere, hormoni anabolici, citokine inflamatorii și markeri de stres oxidativ asociați cu diferite tumori maligne. Aici, discutăm legătura dintre intervențiile nutriționale și prevenirea cancerului, concentrându-ne pe mecanismele care pot fi responsabile de aceste efecte la sistemele simple și la mamifere, în vederea dezvoltării agenților de chemoprevenție.

INTRODUCERE

90% din decesele provocate de cancer la om (8, 9).

Modificările metabolice, hormonale și ale factorilor de creștere asociate cu creșterea consumului de alimente, scăderea activității fizice și adipozitatea excesivă afectează reglarea și expresia genelor implicate în repararea ADN, proliferarea și diferențierea celulelor sau apoptoza, permițând celulelor să acumuleze daune și mutații, să supraviețuiască, proliferează și în condiții permisive, suferă o transformare malignă (10, 11). Aceste efecte dăunătoare pot fi potențate de expunerea la agenți cancerigeni non-genotoxici (de exemplu, etanol, zaharină, 1,4-diclorobenzen, 17beta-estradiol, arsenic și beriliu) care induc leziuni celulare, prin inflamație, stres oxidativ crescut și secreția de hormoni anabolici, imunosupresia și activarea căilor de transducție a semnalului care duc la instabilitate genomică, pierderea controlului proliferării și rezistență la apoptoză (12).

Restricția calorică (CR) fără malnutriție este cea mai puternică și reproductibilă intervenție fiziologică pentru creșterea duratei de viață și protejarea împotriva cancerului la mamifere (13, 14). CR reduce nivelurile unui număr de hormoni anabolici, factori de creștere și citokine inflamatorii, reduce stresul oxidativ și proliferarea celulară, îmbunătățește autofagia și mai multe procese de reparare a ADN-ului (13, 14). Prin urmare, înțelegerea mecanismelor metabolice și moleculare responsabile de efectul de prevenire a cancerului mediat de CR are potențialul de a conduce la medicamente și terapii pentru prevenirea și tratamentul cu spectru larg al cancerului. Aici, discutăm intervențiile nutriționale care s-au dovedit a preveni cancerul și a ameliora prognosticul cancerului. De asemenea, descriem căile și mecanismele genetice care par a fi cruciale pentru efectele CR și discutăm dovezile pentru efectele potențial protectoare, dar și dăunătoare la om.

NUTRIȚIA ȘI CANCERUL

Adipozitate excesivă și risc de cancer

Mai multe studii epidemiologice au arătat în mod constant asocieri între adipozitate și risc crescut de cancer al endometrului, sânului (postmenopauză), colonului, esofagului (adenocarcinom), rinichi (celule renale), pancreas, vezicii biliare și ficat (10, 23). Nu se observă nicio asociere între adipozitate și riscul de a dezvolta cancer pulmonar și de prostată, în timp ce cancerul de sân premenopauzal este invers corelat cu indicele de masă corporală (10, 21).

prevenirea

Aportul excesiv de calorii și stilul de viață sedentar promovează hipertrofia țesutului adipos, reduc producția de adiponectină și măresc acizii grași liberi circulanți (FFA) și inflamația, ducând la rezistență la insulină și hiperinsulinemie compensatorie. Creșterea concentrației serice de insulină determină o reducere a sintezei hepatice a proteinei 1 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP1) și a globulinei de legare a hormonilor steroizi (SHBG), ceea ce duce la biodisponibilitatea crescută a factorului de creștere a insulinei 1 (IGF-1) și a hormonilor sexuali. Țesutul adipos este, de asemenea, o sursă majoră de estrogeni extra-glandulari. Nivelurile circulante crescute de insulină, IGF-1, hormoni sexuali și citokine inflamatorii promovează proliferarea celulară, instabilitatea genomică și inhibă apoptoza în multe tipuri de celule.

Restricție calorică și cancer

În 1909, Moreschi a publicat prima lucrare științifică care a raportat că CR inhibă dezvoltarea tumorilor transplantate la șoareci (53). Ulterior, datele au arătat că CR, definită ca o reducere a aportului de calorii sub aportul obișnuit ad libitum fără malnutriție, inhibă tumorile spontane, induse chimic și induse de radiații în mai multe modele animale de cancer (54-60). Mai recent, s-a demonstrat că CR 30% cu debut la adulți reduce morbiditatea și mortalitatea cauzată de cancer și la primatele neumane. Incidența cancerului (în principal adenocarcinomul gastro-intestinal) a fost redusă cu 50% la maimuțele CR, comparativ cu cea din martori (61). Vârsta la care se începe RC, severitatea RC și tulpina/fundalul genetic al animalelor determină amploarea prevenirii sau întârzierii cancerului (54-60, 62). La rozătoare, reducerea cu 15% -53% a aportului de calorii sub aportul obișnuit ad libitum a determinat o reducere liniară proporțională cu 20% -62% a incidenței tumorilor (63). Cu toate acestea, efectele RC asupra cancerului nu sunt omogene. Unele tipuri de cancer prezintă un răspuns mai mare la RC decât altele, iar o mică parte a tumorilor este rezistentă la efectele CR (54, 56, 57, 60, 62).

CR provoacă mai multe adaptări metabolice/hormonale cheie, care modifică expresia mai multor gene și căi de semnalizare (reglarea ascendentă a anumitor gene/căi de semnalizare și reglarea descendentă a altora, așa cum este indicat de săgeți), care produc adaptări celulare majore (de exemplu, o reducerea proliferării celulare, eliminarea crescută a organelor sau celulelor deteriorate prin autofagie sau apoptoză, reglarea în sus a sistemelor de reparare a ADN-ului și stabilitatea genomică) care duc la o incidență redusă a cancerului (vezi textul). T3 = triiodotironină; PI3K = fosfatidilinozitol-3 kinază; AKT = kinază AKT, cunoscută și sub numele de protein kinază B; S6K1 = proteină kinază ribozomală S6 1; mTOR = țintă de rapamicină la mamifere; MAPK = proteina kinază activată cu mitogen; NRF2 = factori de transcripție NF-E2 factor 2 legat; SIRT-1 = reglarea informațiilor de tip împerechere silențioasă 2 omolog 1; AMPK = proteină kinază activată cu adenozin monofosfat (AMP); FOXO = Factori de transcriere a furcii; PTEN = fosfatază și tensin omolog.