Reglarea celulelor stem hematopoietice prin calea de semnalizare a factorului oțel KIT Cancer clinic

Abstract

Înțelegerea căilor intrinseci care reglează proliferarea celulelor stem hematopoietice (HSC) și răspunsurile de auto-reînnoire la semnalele externe oferă o abordare rațională pentru dezvoltarea unor strategii îmbunătățite pentru expansiunea HSC pentru aplicații terapeutice. Astfel de studii ar putea, de asemenea, să dezvăluie noi ținte pentru tratamentul malignităților mieloide umane, deoarece perturbările proceselor biologice care controlează diviziile normale de auto-reînnoire a HSC sunt considerate a conduce propagarea multor dintre aceste boli. Aici, revizuim descoperirile recente care indică importanța utilizării unor criterii funcționale stricte pentru a defini HSC ca celule cu activitate de repopulare pe termen lung și dovezi că activarea receptorului KIT și a multor efectori din aval servesc ca regulatori majori ai schimbării comportamentului HSC proliferativ și de auto-reînnoire. în timpul dezvoltării.

celula stem hematopoietica
autoînnoire
factorul oțel

fundal

Celulele stem hematopoietice (HSC) constituie o populație rară, auto-susținută, care apare la începutul dezvoltării embrionului și este responsabilă pentru producerea de celule sanguine mature de-a lungul vieții. Numerele HSC pot fi reglementate extrinsec prin trei mecanisme: (a) expunere modificată la factori care le controlează viabilitatea, (b) expunere modificată la factori care controlează funcționalitatea lor continuă a celulelor stem și (c) expunere modificată la factori care controlează starea lor proliferativă . Expunerea HSC la diferite concentrații de factor de oțel solubil (SF, cunoscut și ca factor de celule stem, factor de creștere a mastocitelor sau ligand KIT) este un mecanism care poate regla diviziile de auto-reînnoire HSC in vitro (1, 2). SF este, de asemenea, un regulator fiziologic important (dar nu exclusiv) al activității HSC in vivo (3-6). Interesant, în timpul dezvoltării, multe proprietăți ale HSC se schimbă, dintre care una este o scădere semnificativă a sensibilității SF (6, 7). Aici, analizăm înțelegerea actuală a eterogenității HSC, modul în care HSC răspund la SF și rolul efectelor aval candidat identificate ca fiind importante pentru expansiunea susținută a HSC in vitro și in vivo.

HSC reprezintă un subset heterogen de celule hematopoietice multipotente

Primele dovezi ale unei origini comune a diferitelor tipuri de celule sanguine au fost furnizate atât de studiile morfologice (8), cât și de cele citogenetice (9) despre ceea ce sunt acum recunoscute ca boli mieloproliferative clonale. Acest concept a fost validat experimental prin descoperirea unui subset rar de celule la șoareci care generează clone multiliniare în splina receptorilor mieloablați și care sunt susținute pe tot parcursul vieții (10). Descoperirea că aceste „unități formatoare de colonii splină” sunt prezente în toate țesuturile hematopoietice și prezintă o anumită activitate de auto-reînnoire atunci când sunt transplantate în serie, a condus la utilizarea lor ca instrument pentru stabilirea multor principii de bază așteptate de la o populație HSC. Mai târziu, analizele de urmărire genetică au arătat în mod oficial capacitatea celulelor hematopoietice unice de la donatori normali de murini și umani de a stabili himerism în sistemul de formare a sângelui a primitorilor transplantați pentru perioade de luni până la ani (11-14). În unele dintre aceste studii din urmă, a fost documentată și capacitatea celulei originale de a produce descendenți cu potențial regenerativ extins multiliniar.

Împreună, aceste observații au stabilit existența HSC la șoareci și oameni. În același timp, au dezvăluit o mare variabilitate a producției celulare și longevitatea clonelor individuale produse la pacienții transplantați în mod similar. Acest comportament eterogen a pus în evidență incertitudinea definirii HSC-urilor prin activitatea regenerativă pe care o afișează deoarece astfel de abordări retrospective nu pot discrimina diferențele de comportament cauzate de variațiile tipurilor sau secvenței de indicii extrinseci primite de celulele originale față de eterogenitatea lor intrinsecă preexistentă și/sau rolul evenimentelor stochastice. Aceste probleme rămân incomplet rezolvate, deși experimentele cu HSC purificate au ajutat recent la clarificarea situației.

Aceste experimente au dezvăluit existența unei populații, cuantificabile în suspensii de puritate necunoscută ca unități de repopulare competitivă pe termen lung (15, 16) care, atunci când sunt transplantate ca celule izolate unice în destinatari iradiați, prezintă în mod constant atât activitate de repopulare a limfomieloidelor pe termen lung, cât și activitate extinsă activitate de reînnoire (7, 17-21). HSC-urile, astfel definite, sunt distincte fenotip de celulele hematopoietice multiliniare cu proprietăți regenerative de viață mai scurtă, inclusiv cele mai multe unități care formează colonii splină (22). Urmărirea descendenței clonale a mai multor HSC singuri prin două până la trei transplanturi seriale a relevat, de asemenea, posesia preferințelor specifice de descendență care pot fi propagate în mai multe diviziuni de auto-reînnoire in vivo. Cu toate acestea, aceste programe de diferențiere se pot schimba rapid, atât in vivo (de exemplu, la 3 săptămâni după naștere la șoareci), cât și în anumite condiții de cultură (7, 21, 23). Aceste descoperiri susțin un model în care mecanisme moleculare distincte, deși posibil suprapuse, reglează preferințele descendenței și menținerea acestora (auto-reînnoire), cu opțiunea că preferințele descendenței pot fi inițiate înainte, mai degrabă decât după, potențialul de auto-reînnoire.

Compartimentul HSC al șoarecilor fetali și adulți tineri poate fi astfel definit în mod funcțional ca un compartiment restrâns de celule multipotente distincte care prezintă în mod universal activitate extinsă de auto-reînnoire atunci când sunt transplantate în destinatari iradiați. Cu toate acestea, aceste celule par a fi preprogramate pentru a afișa modele particulare de diferențiere. Din păcate, combinația de markeri fenotipici utilizată pentru a obține aceste celule la purități foarte mari nu poate fi încă presupusă a măsura, sau chiar a detecta, celule cu aceleași proprietăți în suspensiile celulare necaracterizate. Acest lucru se datorează faptului că mulți dintre markerii în cauză prezintă expresie variabilă pe HSC în funcție de starea de activare a HSC și pot fi, de asemenea, variabile exprimate pe non-HSC (24-26). Identificarea viitoare a markerilor moleculari care se asociază stabil cu HSC auto-reînnoite, independent de starea lor de ciclism sau de programul de diferențiere, ar trebui să ajute la elucidarea mecanismului care permite întreținerea pe termen lung a activității HSC.