Prezentare generală a abordărilor terapeutice actuale și emergente ale steatohepatitei nealcoolice;
Stephen A. Harrison, MD
Director medical, Pinnacle Clinical Research
San Antonio, Texas
Profesor invitat de Hepatologie
Departamentul de Medicină Radcliffe
Universitatea Oxford, Oxford, Regatul Unit
G&H Ce rol joacă dieta și exercițiile fizice în tratamentul steatohepatitei nealcoolice?
SH Dieta și exercițiile fizice reprezintă piatra de temelie a terapiei pentru pacienții cu afecțiuni hepatice grase, indiferent dacă este vorba de ficat gras nealcoolic sau forma mai avansată a bolii, steatohepatita nealcoolică (NASH), care se caracterizează prin steatoză hepatică, inflamație și degenerare cu balonare sau moarte hepatocite cu sau fără fibroză. Este bine cunoscut faptul că o pierdere în greutate de 10% îmbunătățește toate aspectele NASH de la cea mai ușoară componentă de îmbunătățit (grăsime) până la cea mai grea (fibroză).
G&H Sunt necesare atât modificări dietetice, cât și exerciții fizice sau modificarea dietetică ar fi posibilă?
SH Numai modificarea dietei ar fi suficientă, ceea ce este o veste bună pentru persoanele cu capacitate limitată de exercițiu (de exemplu, pacienții cu poliartrită reumatoidă sau osteoartrită severă, care sunt limitați în ceea ce pot face pentru exerciții). Cu toate acestea, colegii mei și cu mine încercăm să nu facem pacienții cu NASH să pună în aplicare modificări dietetice sau exerciții fizice izolat. Le spunem pacienților că este nevoie de o schimbare a stilului de viață, chiar dacă exercițiul constă în pași mici, cum ar fi obiceiul de a lua scările în loc de un lift sau de a-și parca mașina mai departe de intrare, astfel încât să fie nevoiți să meargă în plus 100 sau 200 de trepte. Cu aceste noi obiceiuri, își sporesc exercițiile fără să-și dea seama.
G&H Modificarea stilului de viață este de obicei suficientă pentru tratamentul NASH?
SH Se pare că obținerea și menținerea unei pierderi în greutate de 10% este suficientă pentru majoritatea pacienților pentru a experimenta ameliorarea histopatologică a bolii lor hepatice, cel puțin pentru pacienții care nu au ciroză. Astfel, realizarea și menținerea unei pierderi în greutate de 10% rămâne obiectivul pentru fiecare pacient supraponderal sau obez cu NASH. Problema este că foarte puțini oameni sunt capabili să obțină o pierdere în greutate de 10% și chiar și mai puțini pacienți sunt capabili să o mențină. Astfel, farmacoterapia trebuie luată în considerare pentru a spori pierderea în greutate și schimbarea stilului de viață la majoritatea pacienților cu NASH.
G&H Suplimentarea cu vitamina D sau E are un rol în gestionarea NASH?
SH Este foarte frecvent ca pacienții cu ficat gras să fie deficit de vitamina D. Cu toate acestea, nu au existat studii clinice bine concepute, prospective, randomizate, până în prezent, care să știe că au arătat că suplimentarea cu vitamina D are un impact asupra histopatologiei NASH.
Alternativ, și oarecum surprinzător, vitamina E la doze de până la 800 UI pe zi a arătat un beneficiu asupra histopatologiei pacienților cu NASH. Acest lucru a fost observat în studiul PIVENS, care a comparat vitamina E cu pioglitazonă și placebo. Cu toate acestea, suplimentarea cu vitamina E nu a fost studiată la cirotici sau diabetici, deci este nevoie de mai multe cercetări. În plus, a existat o anumită îngrijorare, deoarece datele au sugerat că mortalitatea din toate cauzele este crescută la pacienții care iau suplimente de vitamina E pe termen lung; de asemenea, un studiu prospectiv amplu a arătat un posibil risc crescut de cancer de prostată. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că numărul necesar pentru a trata cancerul de prostată a fost destul de mare. Astfel, șansele de apariție a cancerului de prostată la un pacient individual sunt destul de scăzute, deși pacienții ar trebui să fie conștienți de această posibilitate.
G&H Ce tipuri de abordări farmacologice sunt în prezent în curs de desfășurare pentru tratamentul NASH?
SH A existat un val mare de noi terapii pentru NASH care au intrat în studii clinice în ultimii ani. Cinci studii de fază 3 sunt în curs de desfășurare și mai mulți compuși sunt în studii de fază 2. Acest lucru se referă la patogeneza complexă a bolii hepatice grase și la multiplele căi diferite care sunt implicate în activarea și propagarea acestei boli. Principalele componente ale ficatului gras sunt steatoza, necroinflamarea și fibroza și există în prezent mai multe medicamente în curs de dezvoltare care vizează toate aceste componente. Unele dintre aceste medicamente sunt agenți antifibrotici direcți, iar alții sunt agenți antimetabolici care vizează împreună steatoza și calea necroinflamatorie. Alte medicamente sunt pur antiinflamatorii.
În mod interesant, am aflat recent că anomaliile observate la biopsia hepatică din ficatul gras sunt dinamice și se pot schimba relativ rapid cu o intervenție adecvată. Potrivit întâlnirii din acest an a Asociației Europene pentru Studiul Ficatului (EASL), un medicament (NGM282, NGM Bio) a fost studiat timp de 12 săptămâni cu biopsie hepatică asociată la momentul inițial și în săptămâna 12 și a arătat că toate componentele grăsimilor ficatul (grăsime, inflamație, balonare și fibroză) poate fi redus în acea perioadă scurtă de timp. Peisajul tratamentului pentru boala hepatică grasă va fi revoluționat dacă aflăm că vizarea factorilor determinanți ai fibrozei are un impact pozitiv și profund asupra fibrozei în sine și vedem că un beneficiu al fibrozei nu necesită neapărat ani de așteptare. Acest lucru este important deoarece, în prezent, fibroza prezice cel mai prost prognostic; odată ce ciroza este atinsă, morbiditatea și mortalitatea din cauza bolilor hepatice grase cresc.
G&H Ce abordări farmacologice se află în prezent în faza 3 de investigație pentru tratamentul NASH?
SH Am aflat că acizii biliari joacă un rol în afecțiunile ficatului gras. Unul dintre modurile în care funcționează agoniștii receptorului farnesoid X (FXR) este prin stimularea factorului de creștere a fibroblastelor (FGF) 19, care inhibă CYP7A1, enzima care limitează rata care convertește colesterolul în acizi biliari. Această inhibiție poate fi determinată prin măsurarea C4. Una dintre modalitățile de evaluare a implicării țintei este măsurarea nivelurilor C4. Am aflat la recenta întâlnire EASL că acizii biliari sunt asociați atât cu severitatea NASH, cât și a fibrozei. Astfel, este logic că reducerea bazei de acid biliar poate avea un impact pozitiv asupra bolilor de ficat gras. Un medicament care folosește acest mecanism este acidul obeticholic agonist FXR (Ocaliva, Intercept Pharmaceuticals), care se află în studiile de fază 3.
Un alt medicament în faza 3 de dezvoltare este elafibranorul (GFT505, Genfit), care este un proliferator peroxizom - receptor activat (PPAR) α- și δ-agonist. În esență, acest agent modulează steatoza și parametrii metabolici ai afecțiunilor hepatice grase. Crește oxidarea acizilor grași și scade dezvoltarea colesterolului în ficat, lipogeneza de novo și alte câteva mecanisme pleiotrope.