Nrf2 reprimă FGF21 în timpul unei diete cu conținut ridicat de grăsimi pe termen lung - obezitate indusă la diabet la șoareci
Abstract
OBIECTIV Obezitatea se caracterizează prin stres oxidativ cronic. Factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) a fost identificat recent ca un hormon nou care reglează metabolismul. Factorul 2 legat de NFE2 (Nrf2) este un factor de transcripție care orchestrează expresia unei baterii de gene antioxidante și de detoxifiere atât în condiții bazale, cât și în condiții de stres. Studiul actual a investigat rolul Nrf2 într-un model de șoarece de obezitate indusă de o dietă bogată în grăsimi pe termen lung (HFD) și a caracterizat asocierea acestuia cu FGF21 în acest proces.
PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Șoarecii de tip sălbatic (WT) și Nrf2 knockout (Nrf2-KO) au fost hrăniți cu HFD timp de 180 de zile. În această perioadă, au fost măsurate consumul de alimente și greutățile corporale. Metabolismul glucozei a fost evaluat printr-un test de toleranță la glucoză intraperitoneală și un test de toleranță la insulină intraperitoneal. ARN-ul total a fost preparat din ficat și țesut adipos și a fost utilizat pentru RT-PCR cantitativă în timp real. Plasma de post a fost colectată și analizată pentru chimie a sângelui. Linia celulară ST-2 a fost utilizată pentru studii de transfecție.
REZULTATE Șoarecii Nrf2-KO au fost parțial protejați de obezitatea indusă de HFD și au dezvoltat un fenotip mai puțin rezistent la insulină. Important, șoarecii Nrf2-KO au avut niveluri plasmatice mai ridicate de FGF21 și niveluri mai ridicate de ARNm FGF21 în ficat și țesut adipos alb decât șoarecii WT. Astfel, fenotipul metabolic modificat al șoarecilor Nrf2-KO sub HFD a fost asociat cu o expresie și o abundență mai mari de FGF21. În mod consecvent, supraexprimarea Nrf2 în celulele ST-2 a dus la scăderea nivelurilor de ARNm FGF21, precum și la activitatea suprimată a unui reporter al luciferazei promotor FGF21.
CONCLUZII Identificarea Nrf2 ca un regulator nou al FGF21 extinde înțelegerea noastră a diafragmei dintre metabolism și apărarea stresului.
Factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) aparține familiei de FGF atipice care nu au domeniul convențional de legare a heparinei (1,2) și se pot difuza astfel de țesuturile lor de origine pentru a funcționa ca hormoni. FGF21 este exprimat abundent în ficat, pancreas și țesut adipos alb (WAT) (3,4). Semnalizează prin complexe de suprafață celulară ale receptorilor FGF cu proteina transmembranară β-Klotho (5-8). Spre deosebire de receptorii FGF larg exprimați, β-Klotho este exprimat într-un set limitat de țesuturi care includ ficatul, WAT, pancreasul și testiculele, direcționând astfel probabil activitatea FGF21 către aceste organe țintă (8,9).
Studiile farmacologice au arătat că FGF21 are acțiuni metabolice largi la rozătoarele obeze și primatele (rev. În 10). Șoarecii transgenici care supraexprimă FGF21 în ficat au îmbunătățit sensibilitatea la insulină și clearance-ul glucozei și au redus concentrațiile plasmatice de trigliceride și au fost rezistenți la creșterea în greutate atunci când au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (HFD) (11). Efecte similare au fost observate la șoarecii ob/ob sau db/db rezistenți la insulină sau la șobolanii grași diabetici Zucker după administrarea FGF21 recombinant (11,12). Administrarea de FGF21 la șoareci obezi induși de HFD a crescut utilizarea grăsimilor și consumul de energie și a redus concentrațiile plasmatice de glucoză, insulină și lipide, precum și concentrațiile hepatice de trigliceride (11-13). FGF21 a îmbunătățit, de asemenea, sensibilitatea la insulină hepatică și periferică atât la șoarecii obezi slabi, cât și la cei obezi induși de HFD (12). La maimuțele rhesus diabetice, FGF21 a cauzat scăderi semnificative ale glicemiei, insulinei și trigliceridelor plasmatice, în timp ce scade, de asemenea, colesterolul LDL, crește colesterolul HDL și provoacă o pierdere modestă în greutate (14).
Datorită efectelor sale benefice asupra metabolismului glucidic și lipidic, FGF21 este un candidat pentru tratamentul diabetului de tip 2 și a sindromului metabolic (10,15). Cu toate acestea, nu se știe suficient despre reglarea FGF21 endogen în bolile metabolice. Elucidarea factorilor care controlează expresia și activitatea FGF21 în stările slabe și obeze ar putea duce la noi strategii terapeutice.
Factorul de transcriere a vertebratelor NFE2 factor 2 legat de NFE2 (Nrf2) este un membru al familiei cap’n’collar care a apărut ca un regulator principal al stării redox și a răspunsurilor de detoxifiere a celulei (16-19). Sistemul Nrf2 mediază atât reglarea capacității antioxidante de bază, cât și răspunsul la stres în timpul provocărilor oxidative acute. La șoareci și celule cultivate la om, zeci de gene protectoare sunt induse ca răspuns la provocările chimice oxidative și electrofile într-un mod dependent de Nrf2 (rev. În 20). Nrf2 activat prin stres reglează în sus transcrierea genelor sale țintă prin legarea la secvențele de elemente de răspuns antioxidante din promotorii lor înrudiți (21). În plus față de genele sale țintă antioxidante și de detoxifiere omniprezente, Nrf2 are și grupuri de ținte specifice țesuturilor. În ficat, majoritatea acestor gene codifică proteine specifice sintezei și metabolismului acizilor grași și altor lipide (22,23). Interesant este faptul că aceste gene metabolice sunt în primul rând reprimate - mai degrabă decât induse - de Nrf2 prin mecanisme necunoscute.