Naltrexonebupropion pentru tratamentul obezității și obezității cu diabet de tip 2 Future Cardiology

* Autor pentru corespondență:

pentru

Școala de Medicină a Universității Boston și Centrul Medical Boston, Boston, MA 02118, SUA

Abstract

Contrave ® este o combinație de clorhidrat de naltrexonă cu eliberare prelungită și clorhidrat de bupropion cu eliberare prelungită pentru tratamentul obezității și este utilizat cu modificarea stilului de viață. Siguranța și eficacitatea acesteia au fost evaluate în patru studii clinice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de 56 de săptămâni la 4536 subiecți adulți: COR-1, COR-II, COR-BMOD și COR-DM. Toate cele patru studii au demonstrat o scădere în greutate semnificativă statistic și semnificativă clinic după 52 de săptămâni de tratament cu naltrexonă/bupropionă comparativ cu placebo. Pierderea medie în greutate față de valoarea inițială a celor patru studii a fost de aproximativ 5-9 kg. Rezultatele arată eficacitatea Contrave pentru pierderea în greutate, precum și îmbunătățiri semnificative ale markerilor cardiometabolici. Această revizuire se concentrează pe cele patru studii, rezultatele lor și mecanismul de acțiune al lui Contrave.

Celulele hipotalamice produc POMC. În aceste celule, POMC este clivat în peptide, inclusiv α-MSH și β-endorfină, care sunt nucleul eliberat din celulele POMC. α-MSH stimulează MC4R, ducând la consum redus de alimente, creșterea cheltuielilor de energie și pierderea în greutate. β-endorfina se leagă de MOP-R pe celulele POMC și acționează ca o frână pentru a reduce activitatea celulelor POMC. Bupropionul stimulează activitatea celulelor POMC, crescând producția de POMC și eliberarea de α-MSH și β-endorfină. Naltrexona blochează receptorul MOP și previne autoinhibarea feedback-ului mediat de β-endorfină a celulelor POMC. Naltrexona și bupropionul acționează sinergic pentru a produce o creștere mai mare a activității POMC decât oricare dintre medicamente. Se crede că această activitate POMC crescută contribuie la pierderea în greutate la om.

Adaptat cu permisiunea de la [28].

Primul proiect transmis: 30 iulie 2015; Acceptat pentru publicare: 17 noiembrie 2015; Publicat online: 18 decembrie 2015

Opțiunile actuale de farmacoterapie pentru tratamentul obezității

În prezent, cinci medicamente sunt aprobate de FDA din SUA pentru controlul greutății cronice: orlistat, lorcaserin clorhidrat (HCl), fentermină/topiramat cu eliberare prelungită (ER), liraglutidă 3.0 și naltrexonă HCl/bupropion HCl [7]. Toate, cu excepția orlistatului, sunt supresoare ale apetitului care funcționează pe nucleul arcuit din hipotalamus pentru a suprima pofta de mâncare și a iniția sațietatea (Tabelul 1).

Orlistat este un inhibitor al lipazei pancreatice și gastrice [9]. Mecanismul său implică interferența cu descompunerea catalizată de lipază și absorbția sistemică ulterioară a aproximativ 30% din grăsimile ingerate în dietă [10]. Datele de 1 an dintr-un studiu randomizat, controlat cu placebo [11] la 3305 subiecți au arătat o pierdere medie în greutate de 4,0% [12]. Principalele sale efecte adverse au inclus incontinența fecală, flatusul cu descărcare, pete fecale și scaune moi, uleioase. Orlistat a fost aprobat de FDA pentru vânzarea pe bază de rețetă (120 mg) în 1999 și vânzarea fără prescripție medicală în 2007 (60 mg) [10].

Lorcaserin este un agonist al receptorului serotoninei de tip 2C (5HTCR) utilizat pentru tratarea diabetului [12]. Disponibil pentru vânzare în SUA din iunie 2013 [12], este indicat ca terapie adjuvantă pentru o dietă cu calorii reduse și exerciții fizice în gestionarea pe termen lung a greutății adulților care sunt fie obezi, fie supraponderali, cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate., de exemplu, hipertensiune, diabet de tip 2 sau hiperlipidemie [10]. În trei studii randomizate de fază III, controlate cu placebo [13-15] la 8194 subiecți, pierderea medie în greutate pe 12 luni a fost de 3,37% [12]. Efectele adverse frecvente au inclus vedere încețoșată, amețeli, somnolență, cefalee, probleme gastro-intestinale și greață [12].

Fentermina combinată cu topiramatul ER se află pe piața SUA din septembrie 2012. Fentermina este un analog amfetaminic atipic care suprimă pofta de mâncare prin agonismul norepinefrinei din SNC [12]. Topiramatul este un medicament anticonvulsivant atipic [12] aprobat din 1996 pentru tratamentul tulburărilor convulsive și, în 2004, pentru profilaxia migrenei [10]. Mecanismele prin care topiramatul induce pierderea în greutate sunt necunoscute, dar pot include inhibarea anhidrazei carbonice a gustului sau influențe asupra transmiterii GABA [10]. În studiile randomizate, controlate cu placebo, pierderea în greutate la 1 an a fost de 8,95%. Cele mai frecvente efecte adverse au fost parastezii, uscăciunea gurii, constipație, disgeuzie și insomnie [10].

Liraglutida este un agonist cu acțiune îndelungată a receptorului peptidic de tip glucagon (GLP-1R) conceput pentru a rezista metabolismului rapid prin dipeptidil peptidază-IV [10,16]. A fost aprobat de FDA în 2014 pentru controlul greutății cronice ca agent injectabil de 3,0 mg [2]. În studiile randomizate de fază III, controlate cu placebo [17,18], cu 4153 pacienți, pierderea medie în greutate la 1 an a fost de 5,4%. Medicamentul este, în general, bine tolerat. Cele mai frecvente, de obicei tranzitorii, reacții adverse sunt greața și vărsăturile [19].