Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și noile abordări β-hidroxibutirat ale tumorii cerebrale adjuvante
Eric C. Woolf
1 Cercetare neuro-oncologică, Centrul de cercetare a tumorilor cerebrale Barrow, Institutul neurologic Barrow, St. Joseph’s Hospital and Medical Center, Phoenix, AZ, SUA
2 Școala de Științe ale Vieții, Universitatea de Stat din Arizona, Tempe, AZ, SUA
Nelofer Syed
3 Laboratorul de Neuro-Oncologie Moleculară John Fulcher, Divizia de Științe ale Creierului, Imperial College London, Londra, Marea Britanie
Adrienne C. Scheck
1 Cercetare neuro-oncologică, Centrul de cercetare a tumorilor cerebrale Barrow, Institutul neurologic Barrow, St. Joseph’s Hospital and Medical Center, Phoenix, AZ, SUA
2 Școala de Științe ale Vieții, Arizona State University, Tempe, AZ, SUA
Abstract
Tumorile cerebrale maligne sunt devastatoare, în ciuda tratamentelor agresive, cum ar fi rezecția chirurgicală, chimioterapia și radioterapia. Speranța medie de viață a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat este de aproximativ
Introducere
Gliomul malign uman este o boală uniform fatală datorată, în parte, limitărilor tratamentelor disponibile în prezent, care includ intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie. Supraviețuirea medie a pacienților cu glioblastom multiform (GBM) este de 1,5 ani, iar tumorile sistemului nervos central sunt cele mai frecvente tumori solide în populația pediatrică. Prin urmare, este de o importanță capitală să se dezvolte noi strategii terapeutice pentru pacienții cu cancer cerebral, în special cele care pot spori eficacitatea opțiunilor curente de tratament fără a deteriora țesutul normal al creierului. Progresele în înțelegerea noastră despre biologia acestor tumori au condus la o creștere a numărului de terapii țintite în studiile preclinice și clinice (Roesler și colab., 2010; Nicholas și colab., 2011; Niyazi și colab., 2011). În timp ce aceste terapii se pot dovedi oarecum eficiente, eterogenitatea acestei tumori împiedică adesea găsirea moleculelor vizate pe toate celulele tumorii, reducând astfel eficacitatea acestor tratamente. În schimb, o trăsătură împărtășită de aproape toate celulele tumorale este metabolismul modificat.
Metabolismul tumorii
O ilustrare a interconectărilor dintre metabolismul tumorii cu Hanahan și semnele distinctive ale cancerului de la Weinberg (Lewis și Abdel-Haleem, 2013).
Termenul „remodelare metabolică” a fost folosit pentru a descrie modificările metabolice care pot apărea în celulele canceroase (Obre și Rossignol, 2015), iar căile asociate oncogenei sunt acum cunoscute că se intersectează și modifică căile metabolice. De exemplu, proteina supresoare tumorale p53 care joacă un rol esențial în răspunsurile celulare la hipoxie, deteriorarea ADN-ului și activarea oncogenului este acum cunoscută pentru a regla glicoliza și a ajuta la menținerea integrității mitocondriale (Olovnikov și colab., 2009; Madan și colab., 2011; Puzio-Kuter, 2011; Kim și Kim, 2013; Iurlaro și colab., 2014; Barron și colab., 2016). O altă legătură importantă între metabolism și creșterea tumorii este prin reglarea c-MYC. Expresia excesivă a c-MYC apare într-o mare varietate de tipuri de cancer, inclusiv glioamele. c-MYC este un factor de transcripție multifuncțional, iar lista genelor sale țintă include cele implicate atât în proliferarea celulară, cât și în metabolismul celular (Miller și colab., 2012; Zwaans și Lombard, 2014; Altman și colab., 2015; Hsieh și colab. al., 2015; Stine și colab., 2015). În plus față de stimularea glicolizei, sa constatat că c-MYC activează glutaminoliza și sinteza lipidelor din citrat (Obre și Rossignol, 2015).
Odată cu apariția analizelor moleculare, studiile asupra căilor factorilor de creștere păreau să umbrească influența metabolismului asupra creșterii cancerului. Activarea excesivă a căii de semnalizare PI3K/AKT sensibile la stres este tipică în multe tipuri de cancer și deseori datorită activării căilor de semnalizare a factorului de creștere implicate în creșterea gliomului, cum ar fi factorul de creștere derivat din trombocite, factorul de creștere epidermică și factorul de creștere a insulinei. Știm acum că aceste căi ale factorilor de creștere sunt împletite cu căile de semnalizare metabolică (Iurlaro și colab., 2014; Martini și colab., 2014; Courtnay și colab., 2015; Dibble și Cantley, 2015; Roberts și Miyamoto, 2015). Semnalizarea PI3K/AKT a fost strâns legată de metabolism și, în condiții de glucoză scăzută, rezultă moartea rapidă a celulelor tumorale (Robey și Hay, 2009; Yang și colab., 2009; Marie și Shinjo, 2011).
Dieta ketogenică: prezentare generală și dovezi preclinice
Utilizarea alterării metabolice pentru terapia tumorilor cerebrale a fost susținută de Seyfried și colab. (2011). Ei au folosit modelele de tumori de șoarece VM (Shelton și colab., 2010) și CT-2A (Marsh și colab., 2008) pentru a arăta că o KD, mai ales atunci când este administrată în cantități restrânse, extinde supraviețuirea. D’Agostino și colegii săi au adăugat oxigen hiperbaric și suplimente cetonice pentru a demonstra creșterea redusă a celulelor tumorale și răspândirea metastatică în modelul tumorii metastatice VM (Poff și colab., 2014, 2015). Am folosit modelul intracranian GL261-luc/albino C57/Bl6 intracranian pentru a demonstra că CR nu era necesar pentru efectele antitumorale ale KD (Stafford și colab., 2010), în special atunci când o formulare 4: 1 grăsime: carbohidrat plus proteine este utilizat (Scheck și colab., 2012; Woolf și colab., 2015; Lussier și colab., 2016). Recent Martuscello și colab. (2016) au demonstrat inhibarea creșterii celulelor stem ale gliomului in vitro și in vivo prin utilizarea unei diete suplimentate cu conținut ridicat de grăsimi cu conținut scăzut de carbohidrați.
KD în combinație cu terapii standard
Deși dovezile sugerează că KD oferă beneficii antitumorale pe cont propriu, poate cea mai eficientă utilizare a KD este în combinație cu terapiile standard împotriva cancerului, cum ar fi radiațiile și chimioterapia (Allen și colab., 2014). KD a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea la un model de șomaj de gliom malign atunci când este combinat cu temozolomidă (TMZ) în comparație cu oricare dintre tratamentele singure (Figura 2; 2; Scheck și colab., 2011). Sa demonstrat că KD potențează semnificativ efectul antitumoral al radioterapiei. De fapt, 9 din 11 animale menținute pe KD și tratate cu radiații au remis complet și susținut tumorile lor implantate, chiar și după ce au fost readuse la o dietă standard de rozătoare. (Figura2; 2; Abdelwahab și colab., 2012). Allen și colab. (2013) au raportat rezultate similare atunci când KD este combinat cu radiații și chimioterapie într-un model de xenogrefă pentru cancerul pulmonar. supraviețuire. CR și postul pe termen scurt s-au dovedit a fi sinergice cu radiațiile și alte medicamente anti-cancer atât în studiile preclinice, cât și în cele clinice (Raffaghello și colab., 2008, 2010; Lee și colab., 2010, 2012; Safdie și colab., 2012; Champ și colab., 2013, 2014; Saleh și colab., 2013; Klement și Champ, 2014).
Suprafața de supraviețuire Kaplan-Meier a animalelor implantate intracranial cu celule glioame maligne GL261-luc2 și (A) menținut pe KetoCal ® [KC, grăsimea 4: 1: carbohidrați și proteine din dieta ketogenică (KD)] vs. dieta standard (SD); (B) tratate cu radiații 2x4Gy vs. KC plus radiații și (C) tratat cu 50 mg/kg temozolomidă (TMZ) vs. KC plus TMZ. Animalele de pe KC au supraviețuit mult mai mult când au fost tratate numai cu KC, când KC a fost combinat cu radiații și când KC a fost combinat cu TMZ (Scheck și colab., 2011; Abdelwahab și colab., 2012).
Eficacitatea radioterapiei se datorează mai multor factori, inclusiv deteriorarea relativă a celulelor tumorale vs. țesutul normal și capacitatea celulelor normale și a celulelor tumorale de a repara daunele (Klement și Champ, 2014; Santivasi și Xia, 2014). KD sau CR pot modula capacitatea tumorilor și a celulelor normale de a repara daunele provocate de radiații (Klement și Champ, 2014). Studiile au arătat că CR poate spori repararea ADN-ului în celulele normale (Heydari și colab., 2007); cu toate acestea, acest lucru nu poate fi cazul în celulele tumorale, iar răspunsul diferențial al celulelor tumorale și celulelor normale la stresul genotoxic poate fi mediat de factorul de creștere redus de insulină 1 (IGF1) și de glucoză în celulele tumorale. Noi și alții am arătat că factorul de creștere a insulinei este redus la animalele menținute pe un KD (Freedland și colab., 2008; Mavropoulos și colab., 2009; Scheck și colab., 2012; Klement și Champ, 2014).