Metabolismul energetic în neurodezvoltare și meduloblastom - Tehnologie - Pediatrie translațională
Katherine Tech 1.2, Timothy R. Gershon 2,3,4
Cuvinte cheie: Medulloblastom; glicoliză; lipogeneza; factorul de alungire eucariotă 2 kinază (eEF2K)
Trimis 02 decembrie 2014. Acceptat pentru publicare 27 ianuarie 2015.
Introducere
Terapiile direcționate metabolic au promisiunea de a oferi un tratament nou eficient și mai puțin toxic pentru meduloblastom, cea mai frecventă tumoare cerebrală malignă din copilărie. Terapia actuală se bazează pe sensibilitatea medulloblastomului la deteriorarea ADN-ului care a fost descoperită acum mai bine de 50 de ani. Radioterapia cranio-spinală, implementată pentru prima dată în anii 1950, a schimbat meduloblastomul dintr-o boală fatală în mod uniform într-un cancer tratabil cu 60% supraviețuire pe termen lung (1). De atunci, decenii de studii clinice au produs îmbunătățiri incrementale ale rezultatelor prin adăugarea chimioterapiei, 80% dintre pacienții cu risc standard și 70% dintre pacienții cu risc crescut au supraviețuit mai mult de 5 ani (2-6). Cu toate acestea, succesul radiațiilor și chimioterapiei are un cost semnificativ, deoarece supraviețuitorii trebuie să trăiască cu efecte nefavorabile ale tratamentului, inclusiv demență, accidente vasculare cerebrale timpurii, afectarea creșterii și pierderea auzului (7-14). Supraviețuitorii rămân, de asemenea, expuși riscului de recurență, care este în prezent incurabil, iar 20-30% dintre pacienții cu meduloblastom mor în cele din urmă de boală (2,15,16). Găsirea de noi vulnerabilități specifice tumorii pentru a completa sensibilitatea la deteriorarea ADN-ului poate permite noi abordări ale terapiei. Investigațiile recente sugerează că programul metabolic al meduloblastomului poate fi o vulnerabilitate netestată anterior.
Aici, examinăm caracteristicile specifice ale metabolismului medulloblastomului care pot fi vizate terapeutic. Unele procese metabolice tipice medulloblastomului, inclusiv lipogeneza crescută și glicoliza aerobă, derivă din dezvoltarea neuronală. Alte procese metabolice, inclusiv inhibarea globală a traducerii proteinelor, pot să nu aibă un corelat clar de dezvoltare, ci mai degrabă pot fi caracteristici comune ale cancerului. Propunem că aceste diverse procese metabolice sunt corelate, așa cum se arată în Figurile 1,2, și pot fi vizate în comun pentru a maximiza potențialul efect antitumoral.
Progenitorii neuronali și celulele meduloblastomului au nevoi metabolice distincte
Medulloblastomul este un set de tumori heterogene din punct de vedere molecular care apar din cerebel, împărtășesc modele histologice comune, dar apar din diferite seturi de progenitori neuronali. Două subgrupuri moleculare de meduloblastom au fost legate de căile de semnalizare a dezvoltării hiperactivării, în special Sonic Hedgehog (Shh) și WNT. Urmărirea descendenței la șoarecii transgenici demonstrează că activarea acestor căi transformă seturi distincte, dar legate de progenitori neuronali. Hiperactivarea Shh determină formarea medulloblastomului în mod specific în progenitorii neuronilor granulelor cerebeloase (CGNP), o populație care derivă din buza rombică superioară (17,18). Activarea căii WNT, combinată cu deleția p53, determină formarea meduloblastomului de la progenitorii trunchiului cerebral care derivă din buza rombică inferioară (19). Efectul mitotic al Shh asupra CGNP-urilor și efectul oncogen al hiperstimulării căii Shh oferă o platformă experimentală ideală pentru a studia tiparele metabolice pe măsură ce progenitorii neuronali proliferează și dau naștere tumorilor derivate din progenitori.
Atât progenitorii neuronali, cât și celulele tumorale se confruntă cu provocări metabolice care îi disting de alte celule din creier. Toate celulele consumă energie pe măsură ce mențin homeostazia și toate celulele din creier produc energie din glucoză, cetone și aminoacizi. Neuronii, care sunt celule post-mitotice, sunt cei mai mari consumatori de energie din creier, cheltuind energie pentru a menține activitatea electrică și comunicarea intercelulară (20,21). Eficiența generării de ATP poate fi, prin urmare, de o importanță capitală. Cu toate acestea, necesitatea unei generări eficiente de ATP în celulele proliferante din creier poate fi echilibrată de nevoi metabolice suplimentare.
Spre deosebire de neuronii post-mitotici, celulele proliferative nu trebuie doar să extragă energie din substraturi, ci și să metabolizeze aceste substraturi în acizi nucleici, proteine și lipide pentru descendenții lor (22). În primele 2 săptămâni postnatale la șoareci și în primul an de viață la om, cerebelul este locul proliferării rapide, deoarece CGNP-urile se divid ca răspuns la semnalizarea Shh. Proliferarea CGNP generează cea mai mare populație de neuroni din creier. Pentru CGNP-uri extrem de proliferative, generarea de intermediari pentru sinteza lipidelor, acizilor nucleici și proteinelor poate concura pentru prioritate cu generația din aval de ATP. Celulele tumorilor de grad înalt, inclusiv meduloblastomul și glioblastomul, trebuie să echilibreze în mod similar metabolismul energetic cu necesitatea de a sintetiza macromoleculele esențiale pentru creșterea tumorii. În schimb, tumorile de grad inferior pot să nu necesite acumularea constantă de biomasă și, prin urmare, pot acorda prioritate producției de ATP. Diferitele nevoi metabolice ale populațiilor de celule proliferative și neproliferative se potrivesc cu diferențe profunde în mecanismele lor de metabolism al nutrienților.
Celulele progenitoare neuronale configurează metabolismul pentru a susține lipogeneza
În concordanță cu inducerea proliferării, Shh induce lipogeneza în CGNP printr-un mecanism care se păstrează în meduloblastom (23-25). La nivelul reglării transcripționale, activarea căii Shh reglează în sus proteinele necesare pentru sinteza lipidelor, incluzând sintaza fazei de acid gras (FASN) și acetil-CoA carboxilaza 1 (ACC1) și reglează în jos enzimele catabolismului acizilor grași, inclusiv acil-CoA oxidaza. 1 (ACOX1) și acil-CoA dehidrogenază cu lanț mediu (MCAD). Aceste modificări transcripționale sunt reflectate de modificările activității metabolice a CGNP-urilor, demonstrate in vitro unde Shh scade oxidarea CGNP a acizilor grași (24). Reglarea transcripțională a enzimelor metabolismului lipidic în CGNP este coordonată prin activarea dependentă de Shh a E2F1 prin modulația Rb (24). Prin acest sistem, Shh induce atât ciclul celular crescut, cât și creșterea lipogenezei, asigurând astfel că biosinteza macromoleculelor este cuplată cu proliferarea. De asemenea, Shh induce în continuare modificări ale metabolismului glucozei pentru a sprijini biosinteza.