Loxiglumida, un antagonist al receptorilor CCK-A, stimulează aportul de calorii și senzațiile de foame la oameni

Departamentul de Cercetare,

Divizia de gastroenterologie și

Departamentul de Cercetare,

Divizia de gastroenterologie și

Rotta Research Laboratorium, I-20052 Monza, Italia

Departamentul de Cercetare,

Divizia de farmacologie clinică, spitalul universitar, CH-4031 Basel, Elveția; și

Abstract

CCK este primul candidat peptidic născut intestinal pentru un rol fiziologic în reglarea aportului de alimente la animale și oameni (6, 16, 26, 33, 37,54-56, 63, 65). CCK este eliberat în mod normal din celulele endocrine ale duodenului și jejunului, în funcție de grăsime intraluminală sau aminoacizi (30, 31). În plus față de stimularea contracției vezicii biliare și a secreției pancreatice exocrine, CCK exogenă provoacă o întârziere în golirea gastrică și, după cum sa menționat anterior, inhibarea aportului de alimente (29, 32). Informațiile obținute în primul rând la animale, folosind antagoniști specifici ai receptorilor CCK (CCK-A), indică faptul că semnalele de saturație induse de CCK sunt mediate prin intermediul receptorilor CCK-A periferici, implicând astfel un rol fiziologic pentru CCK endogen (1, 4, 41, 42, 48, 58,67).

Moran și colegii săi (44) au furnizat recent dovezi experimentale suplimentare în sprijinul ipotezei că șobolanii care nu exprimă receptorii CCK-A dezvoltă obezitate, hiperglicemie și diabet zaharat non-insulinodependent; în studiile de hrănire pe termen scurt, animalele au fost complet rezistente la administrarea exogenă de CCK. În studiile de acces alimentar solid de 24 de ore, șobolanii au consumat mult mai multe alimente decât animalele de control. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza că lipsa receptorilor CCK-A are ca rezultat un deficit de semnalizare a sațietății, ducând la creșteri ale mărimii mesei, hiperfagiei generale și obezității. Disponibilitatea antagoniștilor puternici și selectivi ai receptorilor CCK-A a făcut posibilă continuarea acestor investigații. Loxiglumida (Lox) este unul dintre acești antagoniști specifici disponibili pentru uz uman (26-29). Prin urmare, Lox părea a fi un instrument util pentru a testa ipoteza că CCK endogen este un semnal de sațietate fiziologică la om.

Subiecte și proiectarea studiilor.

Patruzeci de subiecți bărbați sănătoși cu vârste cuprinse între 21 și 34 de ani au fost studiați utilizând un design randomizat, dublu-orb, încrucișat. Greutatea tuturor subiecților a fost în limitele normale, având în vedere vârsta, sexul și înălțimea lor. Fiecare subiect a dat consimțământul informat pentru studiu. Protocoalele au fost aprobate de Comitetul de Cercetare Etică Umană al Spitalului Universitar din Basel. Înainte de acceptare, fiecărui participant i s-a cerut să finalizeze un interviu medical, să fie supus unui examen fizic complet și să participe la un test inițial de laborator. Niciun subiect nu lua medicamente sau nu avea antecedente de alergii alimentare sau restricții alimentare.

Protocol.

Două teste, în ordine aleatorie, dar separate de ≥ 7 zile, au fost efectuate la fiecare subiect. Testele au fost identice ca design (Fig. 1), cu excepția perfuziei intravenoase (soluție salină sau Lox). O masă standard identică a fost prezentată subiecților cu fiecare ocazie, iar ordinea studiilor a fost randomizată. Masa a constat din 1) suc de portocale ca aperitiv (480 kcal/l), 2) sandvișuri mici de șuncă (60 g pâine, 10 g unt și 25 g șuncă; 305 kcal/sandviș) și mai mult suc de portocale sau apă simplă, 3) mousse de ciocolată (100 kcal/100 g) și4) cafea cu smântână (12 g smântână = 20 kcal) și zahăr (opțional, 4,5 g zahăr = 18 kcal). Fiecare subiect era liber să mănânce și să bea cât dorea, dar ordinea consumului de alimente trebuia să respecte programul de mai sus. Pentru a reduce conștientizarea participanților cu privire la cantitatea de alimente oferite, mâncarea a fost servită în exces. Nu s-au permis alimente sau băuturi suplimentare în timpul testului. Aportul alimentar a fost măsurat prin greutatea absolută a alimentelor și a fluidelor, din care a fost calculată ingestia totală de calorii. Timpul luat pentru a finaliza masa a fost, de asemenea, măsurat.

FIG. 1.Durata zilnică a testului.

În ziua de studiu, fiecare subiect a luat micul dejun dacă acesta era obiceiul său obișnuit, dar nu a fost permisă mâncarea după ora 8 dimineața. La ora 12, a fost începută și continuată o perfuzie intravenoasă de ser fiziologic sau Lox (22 μmol · kg -1 -1 h -1) pe durata testului (6, 23,24). Doza de Lox a fost aleasă din experimentele anterioare (6, 23, 24) în care 22 μmol · kg -1 -1 h -1 a fost documentată ca fiind cea mai eficientă doză în ceea ce privește efectele antagonizante stimulate de CCK. Infuziile au fost administrate prin pompe ambulatorii printr-un cateter de teflon introdus într-o venă a antebrațului. Participanții au putut să stea, să mănânce și să meargă confortabil în timp ce primeau perfuzia. La șaizeci de minute de la începerea perfuziei, a fost prezentată masa de testare și fiecare participant a fost invitat să mănânce și să bea cât a dorit.

Începând cu ora 12, subiecții și-au notat sentimentele subiective de foame și plenitudine la intervale de 15 minute pe parcursul testelor folosind o scară analogică vizuală de la 0 la 10 și și-au indicat scorul pe un chestionar. Scara și scorul au fost descrise anterior (67, 68). De exemplu, un scor de 0 pentru foame a indicat faptul că subiectul nu a fost deloc flămând, 2 au indicat ușor foame, 5 au indicat moderat de foame, 8 au indicat foarte foame și 10 au indicat absolut nefericit. Evenimentele adverse au fost evaluate de medicul curant prin observarea atentă a fiecărui subiect; în plus, fiecare participant a fost chestionat după fiecare test și după ce a terminat toate testele dacă a avut sau nu efecte adverse.

Infuzii.

Infuziile de Lox au fost preparate din pulbere sintetică liofilizată obținută cadou de la Rotta Research Laboratorium. Soluțiile au fost preparate de către Farmacia Spitalului Universității din Basel în condiții aseptice. Soluțiile Lox nu s-au putut distinge ca aspect de soluția salină de control (placebo), iar investigatorul care a efectuat studiile nu a fost conștient de tratamentul respectiv, făcând astfel posibilă administrarea tratamentelor în mod dublu-orb.