Inhibitor al activatorului de plasminogen - 1, inflamație, obezitate, rezistență la insulină și risc vascular -

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Departamentul de boli vasculare, Centrul medical universitar, Ljubljana, Slovenia

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Departamentul de boli vasculare, Centrul medical universitar, Ljubljana, Slovenia

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Abstract

rezumat. Nivelul crescut al inhibitorului activatorului plasminogenului plasmatic - 1 (PAI-1) este o caracteristică esențială a sindromului de rezistență la insulină (IRS). Complicațiile aterotrombotice din IRS sunt parțial atribuite deteriorării fibrinolizei cauzată de creșterea nivelului plasmatic al PAI-1. Deși etiologia IRS este departe de a fi explicată, gruparea inflamației, acumularea țesutului adipos și rezistența la insulină sugerează o legătură etiopatologică. Citokinele proinflamatorii ar putea regla expresia PAI-1 în IRS; cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pentru a confirma acest mecanism complex la oameni. Mai mult, modificarea expresiei PAI-1 prin inhibitori PAI-1 oferă o nouă provocare și poate dezvălui adevăratul rol al PAI-1 în procesele aterosclerotice și de rezistență la insulină.

Introducere

Inhibitorul activatorului de plasminogen - 1 (PAI - 1) este inhibitorul primar al activatorului de plasminogen de tip tisular (t - PA) și al activatorului de plasminogen de tip urokinază (u - PA) și astfel limitează procesul fibrinolitic. Nivelul PAI-1 plasmatic crescut este o caracteristică esențială a sindromului de rezistență la insulină (IRS), numit și sindrom metabolic sau sindrom X [1]. Acest sindrom este o problemă majoră de sănătate publică în țările industrializate occidentale, deoarece reprezintă un factor de risc puternic pentru bolile vasculare [2, 3]. Complicațiile aterotrombotice din IRS sunt parțial atribuite deteriorării fibrinolizei cauzată de creșterea nivelului plasmatic al PAI-1 [4].

În acest articol, sunt discutate mecanismele potențiale ale sintezei crescute a PAI-1 în IRS și relația lor cu inflamația. Mai mult, sunt raportate date care au încercat să delimiteze rolul PAI-1 în dezvoltarea aterosclerozei și a complicațiilor sale, precum și descoperiri mai noi privind un rol potențial al PAI-1 în dezvoltarea obezității și a IRS.

IRS, inflamație și risc vascular

IRS este definit de un grup de anomalii, care include obezitatea cu repartiția grăsimii în partea centrală a corpului (obezitate viscerală sau androidă), hipertensiune arterială, intoleranță la glucoză, hiperinsulinemie, dislipidemie cu trigliceride crescute, lipoproteine cu densitate ridicată redusă (HDL) )) concentrația de colesterol și o proporție crescută de lipoproteine dense mici. Anomaliile hemostatice sunt, de asemenea, asociate cu IRS, iar printre acestea, expresia crescută a PAI-1 a fost studiată pe larg.

IRS are o răspândire largă la nivel mondial. Prevalența sa în SUA crește de la 7% pentru persoanele cu vârste cuprinse între 20 și 29 de ani, la 43% pentru persoanele cu vârste cuprinse între 60 și 69 de ani [5]. Mai mult, prevalența obezității a crescut cu 20% în ultimii 10 ani în majoritatea țărilor occidentale. Persoanele cu IRS prezintă un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat și boli cardiovasculare. Prezența IRS crește mortalitatea cardiovasculară de 6 ori [3]. Nivelul insulinei serice de post, o măsură surogat a rezistenței la insulină, a fost raportat a fi un factor de risc independent pentru bolile coronariene [6].

S-au depus multe eforturi pentru a dezvălui mecanismele responsabile pentru dezvoltarea rezistenței la insulină care duce la dezvoltarea IRS. Sensibilitatea scăzută la insulină poate avea origini multiple. Defectele moleculare genetice ale căilor de semnalizare a insulinei și dezechilibrul energetic datorat consumului crescut de alimente cu densitate energetică și cheltuielilor fizice zilnice reduse sunt factori importanți implicați în etiopatogeneza IRS. Țesutul adipos sănătos este un tampon eficient împotriva fluxului zilnic de acizi grași liberi în circulație [7]; în IRS, funcția tampon este afectată, este împiedicată acomodarea unui flux crescut de energie și se previne expansiunea țesutului adipos subcutanat. Prevenirea hipertrofiei adipocitelor duce la devierea fluxului lipidic prin alte organe, cum ar fi grăsimea viscerală, ficatul, mușchiul scheletic, pancreasul și eventual pereții vasculari [8,9]. Când lipidele se acumulează în astfel de țesuturi, acizii grași intră pe căi dăunătoare care provoacă toxicitate și apoptoză [9].

Inflamația de grad scăzut cu reacție prelungită în fază acută mediată de citokine este considerată a fi puternic legată de IRS [10]. Studiile populației au arătat o asociere puternică între indicii inflamației și metabolismul anormal al lipidelor și carbohidraților, obezitatea și rezistența la insulină [11,12]. Într-adevăr, există dovezi că obezitatea și rezistența la insulină pot crea o stare inflamatorie. Țesutul adipos este o sursă importantă de interleukină (IL) ‐6 [13] și s-a dovedit că factorul de necroză tumorală (TNF) este supraexprimat în țesutul adipos al pacienților obezi rezistenți la insulină [14]. Interesant este faptul că recent s-a demonstrat că tiazolidinedionul, un compus sensibilizant la insulină care își exercită acțiunea principală prin activarea receptorului activator proliferativ al peroxizomului (PPAR) γ, are proprietăți antiinflamatorii [15]. Amploarea scăderii Proteinei C - Reactive (CRP) cu tiazolidinedionă a fost mai mare decât cea observată cu statine în diferite studii [16]. Astfel, dacă rezistența la insulină declanșează inflamația, ar putea fi considerată un precursor comun atât al aterosclerozei [17], cât și al diabetului [18].