Importanța pierderii funcționale a FUS în FTLDALS

Shinsuke Ishigaki

1 Departamentul de Neurologie, Școala de Medicină a Universității din Nagoya, Nagoya, Japonia

2 Departamentul de Terapie pentru Tulburări Neurologice Intractabile, Școala de Medicină a Universității Nagoya, Nagoya, Japonia

Gen Sobue

3 Centrul de cercetare a creierului și minții, Universitatea Nagoya, Nagoya, Japonia

4 Divizia de cercetare a demenței și a bolilor neurodegenerative, Universitatea Nagoya Școala de Medicină, Nagoya, Japonia

Abstract

Introducere

Scleroza laterală amiotrofică (SLA), caracterizată prin pierderea neuronală motoră selectivă în sistemul nervos central și degenerescența lobară frontotemporală (FTLD), care se distinge prin modificări de caracter, comportamente anormale, tulburări de limbaj și demență progresivă, au fost recent recunoscute ca două capete ale spectrului unei boli (Robberecht și Philips, 2013). Această noțiune este susținută de determinanții genetici care stau la baza FTLD/ALS familială (Renton și colab., 2014) și de liniile de dovezi care arată o continuitate patologică între ALS și FTLD (Riku și colab., 2014). Proteinele de legare a ARN (RBP), cum ar fi răspunsul tranzactiv (TAR), proteina de legare a ADN-ului 43 (TDP-43) și fuzionate în sarcom (FUS), leagă genetic și patologic cele două boli neurodegenerative de o singură stare de boală (Van Langenhove și colab.)., 2012). Aceste gene sunt cauzale pentru SLA și FTLD familiale și sunt semnele patologice ale FTLD/ALS atât familiale cât și sporadice în care sunt observate incluziuni TDP-43 sau FUS-pozitive (Kwiatkowski și colab., 2009; Lagier-Tourenne și Cleveland, 2009; Vance și colab., 2009; Mackenzie și colab., 2011; Strong și Volkening, 2011). În plus, FTLD a fost, de asemenea, clasificat ca o tauopatie caracterizată printr-o acumulare de proteine tau fosforilate asociate cu microtubuli (Tau) în neuronii afectați (Seelaar și colab., 2011).

Această revizuire oferă o imagine de ansamblu a descoperirilor recente care relevă efectele pierderii funcționale a FUS asupra patogeniei FTLD/ALS. În primul rând, pierderea FUS în nucleu duce la izoforme Tau dezechilibrate din cauza omiterii insuficiente a exonului 10 în gena MAPT. În al doilea rând, pierderea FUS în citoplasmă determină o stabilitate scăzută în ARNm GluA1 și SynGAPα2 rezultând o maturare aberantă a coloanelor dendritice. În plus, rezumăm rolurile FUS în întreținerea neuritei și transportul axonal și oferim o scurtă privire de ansamblu asupra tranziției fazei lichide FUS, care poate modifica diversele sale funcții fiziologice și poate contribui la dezvoltarea efectelor celulare toxice în condiții patologice. Astfel, proprietățile funcționale ale FUS pot influența mai multe procese celulare ale neuronilor și/sau celulelor gliale a căror disfuncție ar putea fi cea mai plauzibilă explicație pentru toxicitatea neuronală mediată de pierderea FUS.

Pierderea cantitativă și calitativă a funcției FUS

Deși rapoartele recente au sugerat că pierderea funcției FUS în neuronii motori ar putea să nu contribuie la degenerarea neuronilor motorii în SLA (Scekic-Zahirovic și colab., 2016; Sharma și colab., 2016), liniile de dovezi sugerează că pierderea- funcția FUS în neuronii cerebrali poate contribui la disfuncția neuronală și neurodegenerare în FTLD. Șoarecii cu deficiență de FUS generați fie prin tăcere, fie prin eliminarea FUS prezintă deficiențe de comportament (Kino și colab., 2015; Udagawa și colab., 2015). Cu toate acestea, recuperarea FUS de tip sălbatic la șoarecii tăcuți cu FUS a salvat fenotipurile comportamentale, în timp ce un mutant asociat bolii nu (Ishigaki și colab., 2017).

Deși patologia FUS este detectată atât în cazurile de SLA, cât și în cele de FTLD, majoritatea mutațiilor cauzatoare de boală în cadrul FUS sunt asociate cu cazuri de SLA. Cu toate acestea, s-a dovedit că un subset de cazuri SLA familiale și sporadice care implică mutații genice FUS au disfuncție cognitivă sau întârziere mintală (Bäumer și colab., 2010; Huang și colab., 2010; Yan și colab., 2010; Belzil și colab., 2012; Yamashita și colab., 2012). Mai mult, s-a observat un spectru de deficiențe cognitive într-o subpopulație considerabilă de pacienți cu SLA (Swinnen și Robberecht, 2014). Luate împreună, datele clinice și rezultatele modelului șoarecilor tăiați cu FUS susțin ipoteza că disfuncția FUS are ca rezultat tulburări cognitive timpurii.

Luate împreună, aceste constatări indică faptul că atât pierderile cantitative cât și calitative ale funcției FUS sunt implicate probabil în patogeneza FTLD/ALS și ar trebui să ofere indicii pentru terapii care clarifică proprietățile funcționale ale FUS.

Funcția FUS în nucleu: reglarea splicingului alternativ și a transcrierii

Deoarece FUS joacă un rol în mai multe aspecte ale metabolismului ARN, deteriorarea transcriptomului ar putea fi cea mai plauzibilă explicație pentru toxicitatea neuronală mediată de pierderea FUS. În sprijinul acestui fapt, au fost identificate numeroase molecule asociate funcției neuronale în profilele transcriptomului reglementate de FUS (Ishigaki și colab., 2012; Lagier-Tourenne și colab., 2012; Rogelj și colab., 2012; Fujioka și colab., 2013; Honda și colab., 2013; Nakaya și colab., 2013). Modificarea expresiei genelor și/sau îmbinarea alternativă a acestor gene poate avea un impact mare asupra funcției neuronale care contribuie la neurodegenerarea observată în FTLD/ALS. Speculăm că întreruperile funcționalității FUS ar putea duce la un efect parțial mai degrabă decât la daune fatale prin modificarea izoformelor sau a nivelurilor de expresie ale acestor gene. Astfel, este posibil ca neurodegenerarea să rezulte numai după ce întreruperea transcripțională declanșată de pierderea funcționalității FUS atinge un prag critic, astfel încât expresia genelor individuale și evenimentele de îmbinare alternative să nu fie critice de la sine.

Țintele suplimentare ale saltării exonului mediată de FUS ar putea contribui, de asemenea, la patogeneza FTLD/ALS. Printre aceste gene se află însăși FUS în care îmbinarea mediată de FUS la exonul 7 contribuie la autoreglarea expresiei cu varianta sărită a exonului 7 care suferă o degradare mediată fără sens (NMD). Funcția de reglare automată este deficitară în mutanții FUS asociați cu SLA (Zhou și colab., 2013).