Faza 1 studiu multicentric de creștere a dozei de ezatiostat clorhidrat (comprimate TLK199), un roman

  • Ecran divizat
  • Pictogramă Partajare Acțiune
    • Facebook
    • Stare de nervozitate
    • LinkedIn
    • E-mail
  • Pictogramă Instrumente Instrumente

    • Azra Raza, Naomi Galili, Scott Smith, John Godwin, Jeffrey Lancet, Magda Melchert, Marsha Jones, James G. Keck, Lisa Meng, Gail L. Brown, Alan List; Studiu multicentric de fază 1 de creștere a dozei de clorhidrat de ezatiostat (comprimate TLK199), un promedicament analog al glutationului, la pacienții cu sindrom mielodisplazic. Sânge 2009; 113 (26): 6533-6540. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2009-01-176032

      studiu

      Descărcați fișierul de citare:

      Abstract

      Introducere

      Sindromul mielodisplazic (SMD) este un grup eterogen de tulburări ale celulelor stem hematopoietice clonale caracterizate prin displazie în 1 sau mai multe linii mieloide, eritroide și megacariocitare, ducând la producția ineficientă de celule sanguine și la un risc variabil de transformare în leucemie mielogenă acută (LMA). 1-4 Opțiunile de tratament disponibile pentru pacienții cu SMD se bazează în mare măsură pe vârsta și prognosticul pacientului, astfel cum sunt determinate de Sistemul Internațional de Scorare Prognostică (IPSS). 5 Pentru pacienții din categoriile de risc IPSS de nivel scăzut până la intermediar 1 (INT-1), scopul tratamentului este îmbunătățirea hematopoiezei ineficiente, oferind în același timp îngrijirea adecvată de susținere. La pacienții cu risc crescut, obiectivul este prelungirea supraviețuirii și întârzierea transformării în LMA.

      Strategiile terapeutice actuale pentru pacienții cu risc scăzut sau cu INT-1 includ îngrijirea de susținere 6 și terapia cu intensitate scăzută, cum ar fi chimioterapia cu citarabină în doze mici, azacitidină, decitabină sau modificatori ai răspunsului biologic (de exemplu, amifostină, pentoxifilină, lisofilină, interferon alfa, anti-timocite globulină [ATG], ciclosporină, retinoizi și analogi ai vitaminei D) sau agenți nonchimioterapeutici, cum ar fi talidomida sau analogii talidomidei. 7.8

      Ghidurile de practică ale Rețelei Naționale Comprehensive pentru Cancer (NCCN) recomandă utilizarea eritropoietinei (EPO) și a altor factori de celule stem pentru anemie. 7 Pentru pacienții cu anemie refractară (RA) și un nivel seric de EPO mai mic de 500 mU/ml, EPO poate fi administrat subcutanat timp de 2 până la 3 luni. Fierul oral concomitent poate fi benefic chiar și fără deficit de fier în absența supraîncărcării cu fier. În RA cu sideroblaste inelate (RARS), EPO poate fi combinat sinergic cu factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) timp de 3 luni. G-CSF sau factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) nu trebuie administrat de rutină pentru infecția cu profilaxie, ci trebuie luat în considerare pentru infecțiile recurente sau rezistente la pacienții neutropenici.

      Până în prezent, doar câteva tratamente au avut un impact asupra istoriei naturale a SMD. Rezultatele recente dintr-un studiu clinic cu azacitidină la pacienții cu SMD au arătat că medicamentul îmbunătățește supraviețuirea și calitatea vieții la pacienții cu SMD în comparație cu cele mai bune îngrijiri de susținere. 9,10 Transplantul alogen de măduvă osoasă este o procedură potențial curativă, cu o mortalitate ridicată legată de tratament (40% până la 50%), dar este aplicabilă doar unei minorități de pacienți mai tineri (cei 11,12. În caz contrar, managementul este în mare măsură de sprijin, de tratament al infecțiilor, transfuzii de celule roșii pentru anemie, transfuzii de trombocite pentru a reduce sângerarea și utilizarea factorilor de creștere hematopoietici.

      Recent, azacitidina a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) pe baza unei rate de răspuns de 16% la pacienții tratați cu azacitidină, comparativ cu 0% care au primit cea mai bună îngrijire de susținere într-un studiu de 191 de pacienți. 9,10 În 2006, Revlimid (lenalidomidă), un analog al talidomidei, a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților cu anemie dependentă de transfuzie datorită SMD cu risc scăzut sau INT-1 asociat cu o anomalie citogenetică de deleție 5q cu sau fără anomalii citogenetice. Dacogen (decitabină), un agent hipometilant, a fost, de asemenea, aprobat de FDA în 2006 pentru tratamentul pacienților cu SMD, inclusiv tratate anterior și netratate, de novo și secundare ale tuturor subtipurilor franco-americano-britanice (FAB) și INT-1, INT-2 și grupuri IPSS cu risc ridicat. Încercările de a utiliza agenți diferențiatori precum acidul retinoic all-trans sau analogii vitaminei D au fost dezamăgitoare, 13,14, deși un studiu a raportat un efect benefic al vitaminei D în progresia către leucemie acută. 15 Studiile de citarabină cu doze mici au demonstrat rate de răspuns hematologice de la 10% la 25%. 16

      Factorii de creștere pot îmbunătăți citopeniile, dar nu induc remisii complete și nu pot prelungi supraviețuirea. Recent, dozarea săptămânală a terapiei alfa cu eritropoietină umană recombinată a dus la îmbunătățirea eritropoiezei la un subgrup de pacienți cu SMD care nu au răspuns la dozarea convențională. 17.18 Chimioterapia intensivă induce remisii complete la 40% până la 50% dintre pacienți, dar este asociată cu morbiditate și mortalitate grave, cu perioade repetate și prelungite de spitalizare necesare și calitatea vieții afectată în consecință.

      În concluzie, rămâne nevoia de noi medicamente cu mecanisme noi de acțiune. Ezatiostat clorhidrat (comprimate TLK199), un promedicament analog cu glutation, este în curs de dezvoltare pentru tratamentul citopeniilor asociate cu SMD sau chimioterapie. Ezatiostat este un analog tripeptidic sintetic al glutationului care sa dovedit a stimula proliferarea precursorilor mieloizi. 19 Ezatiostat este metabolizat la TLK117. TLK117 se leagă selectiv și inhibă glutation S-transferaza P1-1 (GST P1-1), o enzimă care este supraexprimată în multe tipuri de cancer uman. Se știe că GST P1-1 se leagă și inhibă kinaza Jun-N-terminală (JNK), un regulator cheie al proliferării, diferențierii și apoptozei celulare 20 (Figura 1). TLK117 facilitează disocierea GST P1-1 de JNK, ducând la activarea JNK și promovarea ulterioară a creșterii și maturării progenitorilor hematopoietici în modele preclinice, promovând în același timp apoptoza în liniile celulare de leucemie umană. S-a demonstrat că Ezatiostat stimulează diferențierea multiliniară a progenitorilor hematopoietici in vitro și depășește blocul diferențierii mieloblastelor (mielopoieza ineficientă) în liniile celulare de leucemie. 19,21,22

      Ezatiostat HCl (TLK199). (1) Ezatiostat intră în celulă și este hidrolizat la diacidul corespunzător. (2) Forma diacidă a ezatiostatului se leagă de GST P1-1 și perturbă interacțiunea GST P1-1 cu JNK. (3) JNK este activat prin fosforilare și la rândul său activează c-Jun. (4) c-Jun și alți regulatori promovează transcrierea genelor care duc la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice normale sau apoptoza celulelor maligne. (5) Căile de semnalizare sunt activate pentru a promova creșterea și diferențierea progenitorilor hematologici care formează neutrofile, eritrocitele și trombocitele.

      Ezatiostat HCl (TLK199). (1) Ezatiostat intră în celulă și este hidrolizat la diacidul corespunzător. (2) Forma diacidă a ezatiostatului se leagă de GST P1-1 și perturbă interacțiunea GST P1-1 cu JNK. (3) JNK este activat prin fosforilare și la rândul său activează c-Jun. (4) c-Jun și alți regulatori promovează transcrierea genelor care duc la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice normale sau apoptoza celulelor maligne. (5) Căile de semnalizare sunt activate pentru a promova creșterea și diferențierea progenitorilor hematologici care formează neutrofile, eritrocitele și trombocitele.