Dovezi ale evadării antagoniste a GnRH la femeile obeze
Abstract
Context:
Ratele de anulare a ciclului de tehnologie de reproducere asistată (ART) sunt crescute la femeile supraponderale și obeze; cu toate acestea, motivele pentru acest lucru nu sunt complet clare. Luteinizarea prematură din cauza suprimării inadecvate a gonadotropinei endogene este o posibilitate pentru acest risc mai mare de anulare.
Obiectiv:
Obiectivul studiului a fost investigarea impactului obezității feminine asupra farmacocineticii cetrorelixului (antagonist al GnRH).
Proiecta:
Acesta a fost un studiu intervențional.
Setare:
Studiul a fost realizat la un centru universitar de cercetare clinică și translațională.
Participanți:
La studiu au participat în mod regulat femei obeze (n = 10) și cu greutate normală (n = 10).
Intervenții:
Un studiu frecvent de prelevare a probelor de sânge a fost efectuat după administrarea unui antagonist al GnRH, urmat de LH recombinant.
Principalele rezultate măsurate:
S-a măsurat farmacocinetica cetrorelixului la femeile obeze comparativ cu greutatea normală.
Rezultate:
Cinci dintre femeile obeze (50%) și nici una dintre femeile cu greutate normală nu au avut o revenire a LH (definită ca o creștere a> 50% a nivelului LH de la nadir) în perioada de observare de 14 ore după administrare. Grupul obez a avut un timp de înjumătățire distributivă semnificativ redus de cetrorelix comparativ cu grupul cu greutate normală (8,1 ± 1,6 vs 12,7 ± 6,2 ore, P = 0,02). Grupul obez a prezentat clearance crescut al cetrorelixului comparativ cu grupul cu greutate normală (25,8 ± 6,8 vs 20,1 ± 8,3 L/h, P = 0,058).
Concluzii:
Farmacocinetica modificată a cetrorelixului la femeile obeze poate duce la ovulație prematură în timpul ART, iar acesta ar putea fi unul dintre mecanismele care duc la anularea ciclului crescut la acest grup de femei. În conformitate cu cerințele mai mari de gonadotropină pentru femeile obeze care suferă ART, poate fi necesară administrarea pe bază de greutate a antagoniștilor GnRH.
Ratele de anulare a ciclului de tehnologie de reproducere asistată (ART) sunt crescute la femeile supraponderale și obeze (1); cu toate acestea, motivele pentru acest lucru nu sunt complet clare. Conform definițiilor utilizate de Societatea pentru Tehnologia Reproductivă Asistată (2), ciclurile pot fi anulate din cauza unui răspuns slab la gonadotropine exogene (1) sau la un răspuns excesiv la gonadotropină (2). Eșecul obținerii embrionilor viabili din cauza randamentului scăzut al ovocitelor sau eșecului dezvoltării embrionilor poate duce, de asemenea, la anularea ciclului (3, 4). Suprimarea inadecvată a gonadotropinelor endogene poate duce la ovulație prematură și poate duce, de asemenea, la anularea ciclului (2). Deși creșterea prematură a LH și ovulația au fost descrise ca fiind un motiv pentru un randament scăzut al ovocitelor în timpul stimulării ovariene pentru ciclurile ART antagoniste GnRH (5), nu s-a făcut nicio încercare de investigare a mecanismelor implicate în aceste răspunsuri.
Deși răspunsul slab la gonadotropinele exogene este cel mai frecvent motiv pentru anularea ciclului ART la femeile supraponderale și obeze (1), o parte semnificativă a ciclurilor anulate din acest grup sunt inexplicabile. Într-un studiu efectuat pe 1239 de femei supuse fertilizării in vitro (FIV), inclusiv 79 care erau obeze morbid, s-a observat că femeile obeze morbid au o rată de anulare mai mare decât femeile cu greutate normală, în unele cazuri din cauza unui răspuns slab la stimularea exogenă a gonadotropinei (6). Cu toate acestea, atunci când o parte din aceste femei a suferit un ciclu ulterior la o doză inițială mai mare de gonadotropină, ratele de anulare au rămas ridicate (6). Într-un alt studiu realizat pe 3457 de cicluri de FIV, femeile cu un indice de masă corporală (IMC) mai mare de 30 kg/m2 au avut o rată de anulare de 3 ori mai mare decât femeile cu un IMC normal (7). Dintre aceste cicluri anulate, o treime avea un motiv nespecificat pentru anulare (7).
Deși femeile obeze care suferă ART necesită doze mai mari de gonadotropine decât femeile cu greutate normală (1, 3, 8), nu există recomandări publicate pentru dozarea pe bază de greutate a antagoniștilor GnRH, utilizate pentru a preveni ovulația prematură (9).
Cetrorelix este un antagonist al GnRH utilizat pentru a preveni creșterea prematură a LH și ovulația în timpul ART (10) și este disponibil în două scheme de dozare: 0,25 mg pe zi sau 3 mg, cu o durată de 4 zile (revizuit în Referința 11). În comparație cu protocoalele ART care utilizează agoniști GnRH, utilizarea antagoniștilor GnRH pentru a preveni ovulația prematură în ART are ca rezultat rate globale de sarcină echivalente și un risc semnificativ mai scăzut de sindrom de hiperstimulare ovariană (9). Scopul acestei analize a fost de a investiga dacă obezitatea feminină a modificat farmacocinetica cetrorelixului într-un mod care ar putea pune femeile obeze în pericol de ovulație prematură.
Materiale și metode
Participanți
Femeile obeze (n = 10) și cele cu greutate normală (n = 10) au fost recrutate în mod regulat din comunitate prin reclame la nivel de campus. Criteriile de incluziune au fost următoarele: 1) vârsta de 18-40 de ani la momentul studiului; 2) suspendare (≥30 kg/m 2) sau IMC normal (18-25 kg/m 2); 3) istoricul menstruației regulate la fiecare 25-40 de zile; și 4) prolactină normală de bază, TSH și hemoleucogramă. Participanții au fost excluși dacă au avut o boală cronică sau au utilizat medicamente despre care se știe că afectează hormonii de reproducere, au folosit steroizi sexuali exogeni în ultimele 3 luni, au exercitat mai mult de 4 ore pe săptămână sau au încercat să fie însărcinată. Toți participanții au efectuat o examinare fizică de bază de către personalul de studiu și au fost supuși tuturor analizelor de sânge la Centrul de cercetare clinică și translațională al Institutului de Științe Clinice și Translaționale al Universității din Colorado.
Studiul a fost aprobat de Comitetul de evaluare instituțională din Colorado și s-a obținut consimțământul informat semnat de la fiecare participant înainte de participare.
Protocol
Participanții au fost supuși unui studiu frecvent de eșantionare a sângelui în faza luteală, investigând dinamica fazei luteale LH și FSH, raportată separat (12). Studiul frecvent de prelevare a probelor de sânge a fost programat la 6-10 zile după ce un set de LH urinar disponibil în comerț a indicat că o creștere ovulatorie de LH era pe cale să apară. Prezența unui corp galben a fost confirmată la toți participanții prin ultrasunete în ziua studiului lor frecvent de eșantionare.
Această analiză se concentrează asupra următoarelor: antagonistul GnRH (cetrorelix 3 mg sc, Cetrotide; EMD Serono) a fost administrat la miezul nopții, iar participanții au dormit neperturbați în Centrul de cercetare clinică și translațională internat al Universității din Colorado, Institutul de Științe Clinice și Translaționale al Universității din Colorado . La 8:00 dimineața următoare, a fost început un studiu frecvent de 6 ore de prelevare a sângelui (extragere de sânge la fiecare 10 minute). Administrarea intravenoasă a unei doze fiziologice de LH recombinant (lutropin-α 12,5 UI, Luveris; EMD Serono) a fost dată după prima extragere de sânge a dimineții. LH recombinant a fost dat pentru a evalua farmacocinetica LH exogenă la femeile ovulatoare obeze comparativ cu greutatea normală și este raportată separat (12).