Dezinhibarea cortexului orbitofrontal influențează comportamentul orientat spre obiective în obezitate bioRxiv
Abstract
Cortexul orbitofrontal lateral (lOFC) primește informații senzoriale despre alimente și integrează aceste semnale cu rezultatele așteptate pentru a ghida acțiunile viitoare și, astfel, poate juca un rol cheie într-o rețea distribuită de circuite neuronale care reglează comportamentul de hrănire. Aici, dezvăluim un rol nou pentru lOFC în controlul cognitiv al comportamentului la obezitate. Comportamentul orientat spre obiective este influențat de obezitate, astfel încât la animalele obeze acțiunile nu mai sunt influențate de valoarea percepută a rezultatului. Obezitatea este asociată cu scăderea inhibiției inhibitoare a lOFC, iar reducerea chimiogenetică a neurotransmisiei GABAergice în lOFC induce tulburări asemănătoare obezității în comportamentul orientat spre obiectiv. Dimpotrivă, restaurarea farmacologică sau optogenetică a neurotransmisiei inhibitorii la lOFC a șoarecilor obezi reinstaurează un comportament flexibil, orientat spre obiective. Rezultatele noastre indică faptul că obezitatea împiedică capacitatea unui individ de a face reprezentări valorice despre recompense, care la rândul lor pot influența modul în care indivizii iau decizii într-un mediu obezogen.
Introducere
Obezitatea indusă de dietă este o problemă majoră de sănătate cu care se confruntă mulți indivizi din întreaga lume. Obezitatea este definită ca având un indice de masă corporală mai mare de 30 kg/m 2 și este asociată cu boli comorbide multiple, inclusiv diabet de tip 2, accident vascular cerebral, cancer și depresie 1. Numeroase forțe determină obezitatea pandemică, inclusiv schimbări complexe de mediu și societale 2. Mai mult, tranziția de la consumul de alimente nutriționale tradiționale la alimente extrem de comercializate, ieftine, cu conținut ridicat de energie, gustabile, a exacerbat supraalimentarea 3. Aceste alimente preambalate sunt adesea consumate în ciuda cerințelor energetice deja îndeplinite 4, deoarece ne ademenesc gusturile înnăscute de zaharuri, săruri și grăsimi 5 .
Modele cantitative au fost utilizate pentru a calcula eficiența eforturilor de prevenire a obezității, inclusiv impactul comportamentelor individuale, intervențiilor de sănătate publică și politicilor guvernamentale. Individului îi revine sarcina de a „face alegeri personale sănătoase și de a face activități” 6, totuși complexitatea mediului alimentar modern și alegerile pe care le oferă sunt părtinitoare luarea deciziilor pentru a influența alegerile alimentare. Literatura anterioară propune că alimentele ușor disponibile, plăcute și cu densitate energetică, uzurpează capacitatea individului de a lua decizii și de a-și controla aportul caloric, ducând la supra-consum și obezitate 7. Rămâne neclar modul în care accesul la alimentele obezogene modifică circuitele neuronale pentru a influența comportamentul spre consumul dincolo de sațietate.
În timpul comportamentului orientat spre obiective, deciziile și strategiile comportamentale sunt flexibile, deoarece urmăresc relația dintre acțiuni și rezultate. Indivizii își vor regla comportamentul după o modificare a valorii unui rezultat asociat anterior acțiunii. O recompensă alimentară poate fi devalorizată prin sațietate sau prin asocierea mâncării cu indicii care prezic boala, ca în evitarea gustului condiționat. Dezvoltarea unui comportament hrănitor insensibil la schimbarea valorilor recompensei a fost implicată în obezitate, astfel încât oamenii cu obezitate 8 și rozătoarele obeze 9 prezintă deficite în devalorizarea recompensei.
Capacitatea de a atribui valoare alegerilor alimentare și de a ghida comportamentul depinde de cortexul orbitofrontal (OFC). Câteva linii de dovezi sugerează că este necesar un OFC intact pentru comportamentul orientat spre obiectiv, întrucât întreruperea OFC de către leziuni sau inactivare afectează devalorizarea recompensei prin sațietate 10, boală 11 și degradarea contingenței 12. În plus, OFC este situat anatomic și funcțional pentru a influența consumul de alimente, deoarece este conectat reciproc la senzorul 13, motor 10,14,15 și limbic 16,17 regiuni ale creierului și se crede că integrează informații din aceste regiuni pentru a ghida luarea deciziilor. . O ipoteză actuală este că reprezentările valorice ale alimentelor și mecanismele de luare a deciziilor pentru a controla consumul de alimente sunt perturbate în obezitate 18, cu toate acestea, nu se știe dacă obezitatea influențează funcția OFC și cum se produce acest lucru. Aici, am testat ipoteza că o dietă obezogenă afectează comportamentul îndreptat către obiective prin perturbarea funcției OFC.
Rezultate
Obezitatea afectează devalorizarea recompensei
Am adaptat trei paradigme de devalorizare a recompenselor utilizate în mod obișnuit pentru a examina modificările comportamentului orientat spre obiectiv 19 pentru a aborda întrebările noastre de cercetare la șoareci obezi. Expunerea pe termen lung la o dietă bogată în grăsimi a condus la dezvoltarea obezității induse de dietă, remarcată prin creșterea greutății corporale, hiperglicemie, precum și scăderea clearance-ului glucozei, care reflectă afectarea semnalizării insulinei. (Figura 1a-b).
a) În devalorizarea recompensei prin sarcina de satietate selectivă, șoarecii cu expunere pe termen lung la o dietă bogată în grăsimi de 60% (obezi n = 31) au câștigat mai multă greutate decât șoarecii cu expunere pe termen lung la o scădere de grăsimi de 10% (slab n = 35) dieta. T-test nepereche: t (64) = 10,88, apăsați pârghia (Date extinse Figura 1a). Odată ce șoarecii au prezentat niveluri stabile de răspuns, am devalorizat rezultatul recompensei (zaharoză) pre-hrănindu-i până la sațietate folosind aceeași soluție de zaharoză înainte de o sesiune de test instrumental neîntărită. (Date extinse Figura 1b, Figura 1c).
Șoarecii slabi au prezentat devalorizarea recompensei (Figura 1d-g), indexat prin răspuns redus atunci când este hrănit în prealabil cu zaharoză în stare devalorizată, în raport cu condițiile nepreferate (evaluate). Acest efect a fost observat atunci când am normalizat apăsarea pârghiei fiecărui animal și când am calculat indicele de reevaluare (Figura 1f). Indicele de reevaluare (pârghia apasă starea evaluată - pârghia apasă starea devalorizată)/(pârghia apasă starea evaluată + stânga apasă starea devalorizată) indică gradul de direcționare a obiectivului în timpul reevaluării rezultatului, astfel încât un indice de reevaluare pozitiv relevă forța devalorizării. În schimb, șoarecii obezi au fost impermeabili la efectele modificării valorii zaharozei, deoarece au prezentat niveluri comparabile de răspuns atât în condiții valoroase, cât și în condiții devalorizate. (Figura 1d-f). Acest lucru a fost evident atunci când am analizat presele de pârghie totale și normalizate și indicele de reevaluare.
Important, acest lucru nu s-a datorat diferențelor în apăsarea generală a pârghiei (Figura 1g). Am confirmat în continuare acest lucru reanalizând datele noastre de devalorizare la șoareci slabi și obezi care se potriviseră cu apăsările totale ale pârghiilor (30 sau mai puțin total, valorat + devalorizat). Chiar și în conformitate cu aceste criterii de includere mai stricte, șoarecii slabi prezintă devalorizare a recompensei, în timp ce șoarecii obezi nu (Date extinse Figura 1c-f). Într-o cohortă separată de șoareci, am examinat apoi cantitatea de efort slab sau șoarecii obezi vor cheltui pentru a obține zaharoză. Șoarecii slabi și obezi au prezentat niveluri comparabile de răspuns la zaharoză pe un program progresiv de întărire, sugerând că se află într-o stare motivațională similară (Figura 1h-k). În cele din urmă, când răspunsurile din timpul sesiunii de devalorizare au fost întărite, șoarecii slabi au continuat să devalorizeze zaharoza, în timp ce șoarecii obezi nu au (Figura de date extinse 1g-h). Luate împreună, aceste date indică faptul că, în timp ce șoarecii slabi își reduc acțiunile pentru zaharoză atunci când sunt saturați, șoarecii obezi nu.