COG1410, un nou Mimetic Apolipoprotein-E, îmbunătățește recuperarea funcțională și morfologică la un șobolan
Elena A. Tuhovskaya
1 ramură a Institutului de Chimie Bioorganică Shemyakin și Ovchinnikov, Academia Rusă de Științe, Regiunea Moscova, Rusia
Alexey Yu. Yukin
1 ramură a Institutului de Chimie Bioorganică Shemyakin și Ovchinnikov, Academia Rusă de Științe, Regiunea Moscova, Rusia
Oksana N. Khokhlova
1 ramură a Institutului de Chimie Bioorganică Shemyakin și Ovchinnikov, Academia Rusă de Științe, Regiunea Moscova, Rusia
Arcade N. Murashev
1 ramură a Institutului de Chimie Bioorganică Shemyakin și Ovchinnikov, Academia Rusă de Științe, Regiunea Moscova, Rusia
Michael P. Vitek
2 Divizia de Neurologie, Departamentul de Medicină, Centrul Medical al Universității Duke, Durham, Carolina de Nord
3 Cognosci Inc., Research Triangle Park, Carolina de Nord
Abstract
Apolipoproteina E (apoE) este apolipoproteina primară sintetizată în creier ca răspuns la leziuni cu efecte neuroprotectoare cunoscute exercitate prin mecanisme antioxidante, antiinflamatorii, antiexcitotoxice și neurotrofice. Am demonstrat anterior că COG1410, o peptidă mimetică apoE, exercită efecte neuroprotectoare și antiinflamatorii într-un model murin de leziuni cerebrale traumatice (TBI). Ca și în TBI, leziunea ischemică-reperfuzie este o componentă a accidentului vascular cerebral acut, care prezintă o asociere farmacogenetică cu gena APOE4. Folosind un model de ocluzie cerebrală medie intraluminală (MCAO) la șobolani, am constatat că o singură injecție intravenoasă de COG1410 la 120 min post-MCAO a îmbunătățit semnificativ funcția vestibulomotorie, a scăzut asimetria locomotorie post-accident și a scăzut volumul infarct al emisferei ipsilaterale. Aceste rezultate susțin explorarea în continuare a unei noi peptide apoE-mimetice, COG1410, ca tratament terapeutic pentru accident vascular cerebral.
Apolipoproteina E (ApoE) este o proteină 299-aminoacidă cu o listă tot mai mare de funcții la om. Deși ApoE a fost descrisă inițial ca o moleculă de transport și țintire pentru lipoproteine (Mahley, 1988), rolurile critice pentru ApoE în integritatea, funcția și repararea SNC după leziuni au fost, de asemenea, demonstrate (Strittmatter și Roses, 1996; Arendt și colab., 1997 Laskowitz și colab., 1998). În plus, alela epsilon-4 (e4) a genei APOE este principalul factor de risc pentru cea mai frecventă formă sporadică a bolii Alzheimer (AD; Corder și colab., 1993). În schimb, moștenirea alelei e3 mai frecvente sau a alelei e2 mai rare, scade probabilitatea de a dezvolta AD (Corder și colab., 1994; Farrer și colab., 1997). În creier, proteina apoE este sintetizată în principal de astrocite și microglie. Neuronii exprimă apoE la niveluri mai mici decât astrocitele ca răspuns la diferite condiții fiziologice și patologice (Huang și colab., 2001; Harris și colab., 2003; Brecht și colab., 2004; Chang și colab., 2005). ApoE generat în celulele care înconjoară vasele de sânge mici pot menține integritatea și funcția normală a barierei hematoencefalice (BBB; Xu și colab., 2006). Deficitul de ApoE este asociat cu o lipsă de funcție, așa cum se observă cu o permeabilitate crescută a vaselor de sânge (Fullerton și colab., 2001; Methia și colab., 2001).
Efectele neuroprotectoare ale ApoE sunt asociate cu mecanisme multiple, inclusiv mecanisme antioxidante, antiinflamatorii, antiexcitoxice și neurotrofice (Nathan și colab., 1994; Miyata și Smith, 1996; Laskowitz și colab., 1997, 2001; Lomnitski și colab., 1999; Lynch și colab., 2001, 2003, 2005; Aono și colab., 2002, 2003; Colton și colab., 2002). Aceste rapoarte sugerează un rol pentru apoE în recuperarea după leziuni cerebrale. Cu toate acestea, în ciuda proprietăților sale utile pentru neuroprotecție, complexele dimeric-apoE nu au potențial terapeutic imediat. Datorită dimensiunii mari a dimerului de aproximativ 68 kDa, apoE nu traversează cu ușurință BBB, ceea ce îl face mai puțin util pentru tratamentul farmacologic al bolii SNC (Linton și colab., 1991).