Celulele interstițiale ale Cajal în gastroenteropatia diabetică - ördög - 2008 - Neurogastroenterologie;

Departamentul de Fiziologie și Inginerie Biomedică, Programul de Neuroștiințe Enterice și Unitatea de Cercetări Gastrointestinale, Colegiul de Medicină, Clinica Mayo, Rochester, MN, SUA

Abstract

Abrevieri

Gastroenteropatie diabetică

Fenotipul ICC

Pierderea ICC în diabetul zaharat

În ultimii doi ani, mai multe publicații au demonstrat pierderea ICC în gastroenteropatia diabetică. Cu toate acestea, studiile la om care utilizează specimene de biopsie pot suferi de potențiale erori de eșantionare din cauza neomogenităților din densitatea rețelei ICC 15 și dificultăți în obținerea țesuturilor de control din regiunile corespunzătoare din punct de vedere anatomic. Aceste probleme potențiale pot fi evitate prin utilizarea țesuturilor de la animale mai mici, care pot fi studiate în întregime și comparate cu controalele adecvate. Din fericire, modelele de rozătoare bine caracterizate ale diabetului zaharat uman sunt ușor disponibile și au făcut posibilă o abordare mai analitică a caracterizării implicării ICC decât ar fi fost posibilă numai din țesuturile umane.

Pierderea celulelor interstițiale ale Cajal (ICC) în jejunul unui pacient cu diabet pe termen lung. Reconstrucția tridimensională a ICC myenteric și (B) ICC intramuscular în aspectul interior al stratului muscular circular. Panourile din stânga: țesut de control; panouri drepte: țesut de la un pacient diabetic cu 15 ani, diabet de tip 1 slab controlat complicat de gastropareză severă și motilitate intestinală subțire anormală. Rețineți scăderea ICC în regiunea myenteric și absența ICC în stratul muscular intern circular al pacientului. Bar, 20 μm. Retipărit din Ref. 25 cu permisiunea Institutului American de Gastroenterologie.

Rolul pierderii și disfuncției ICC în patogeneza gastroenteropatiei diabetice

Funcțiile elementare ale CPI

Mecanismele subcelulare ale stimulării cardiace electrice pot varia între specii, regiuni de organe sau țesuturi și clase ICC. Detaliile acestor mecanisme au fost revizuite în altă parte. 13, 33 Este important să subliniem că generarea de potențiale unitare, depolarizările spontane elementare care stau la baza undelor lente, depind de metabolismul oxidativ mitocondrial și de utilizarea glucozei. 33 Aceste potențiale unitare sunt sincronizate de un curent Ca 2+ insensibil la dihidropiridină, sensibil la tensiune, pentru a produce platoul undei lente. 33 Activarea acestor canale, de ex. prin depolarizarea celulelor învecinate cuplate electric poate de asemenea avansa fazele undelor lente și astfel poate duce la propagarea activă a activității. Propagarea implică reglarea frecvențelor intrinseci ale celulelor individuale ale stimulatorului cardiac la frecvența stimulatoarelor stimulatoare dominante (cele mai rapide). Pentru ca propagarea direcțională să aibă loc, ICC în calea de propagare trebuie să aibă frecvențe intrinseci mai mici. Într-adevăr, gradienții de frecvență orad-to-aborad sunt demonstrabili atât în mușchii disecați cât și în ICC izolat și restabilirea conexiunilor celulă-celulă în culturile celulare duce la antrenarea undelor lente. 15

La majoritatea speciilor, rețelele multipolare care formează ICC în regiunea mienterică a mușchilor fazici reprezintă stimulatorii cardiaci dominanți, deși contribuie și alte clase ICC. 13, 32, 33 Potențialele unitare apar chiar în ICC alungite, intramusculare, care populează mucoase nefazice (de exemplu, fundul murin), deși nu se sincronizează pentru a provoca unde lente. 33 În schimb, în stomacul fazic, ICC intramuscular (și, eventual, septal) morfologic similar contribuie la generarea undelor lente și oferă o cale pentru propagarea lor rapidă, circumferențială. 13 ICC intramuscular/septal devin temporar stimulatoare cardiace dominante sub stimulare colinergică excitativă (mediată de receptorii M3 postjunctivi) și în timpul întinderii pasive (efect mediat de prostanoizi care acționează prin intermediul receptorilor EP3), când pot antrena unde lente generate de stimulatorul cardiac primar, mienteric CPI. 12 La cobai, unde ICC myenteric lipsește din cea mai oradă parte a stomacului fazic, ICC intramuscular poate fi în mod normal stimulatorul cardiac. 13

Medierea neurotransmisiei neuromusculare și răspunsurile mecanosensibile sunt funcții ale ICC intramuscular și ICC conexe în regiunea plexului muscular profund al intestinului subțire și aceste funcții nu sunt împărtășite de alte clase ICC. ICC intramuscular mediază atât excitația colinergică, cât și inhibitorii nitrergici ai neurotransmisiei neuromusculare. Aceste funcții sunt susținute de caracteristici anatomice/morfologice și de expresia genică specializată. 12, 34, 35 ICC poate transmite efectele intrărilor neuronale către celulele musculare netede prin cuplare electrică sau mediatori paracrini. 12 Răspunsurile colinergice și nitrergice la stimularea electrică sunt reduse sau lipsesc în stomacul Kit și Kitl șoareci mutanți (W/W v și FIG d respectiv), cărora le lipsește ICC intramusculară. 12, 34 Cu toate acestea, au existat rapoarte de neurotransmisie neuromusculară nitrergică reziduală în ambele W/W v șoareci și Ws/Ws șobolanii (care au, de asemenea, populații ICC reduse) și atât inhibarea purinergică, cât și excitația non-colinergică (peptidergică) sunt conservate mai degrabă. 12, 32, 36 Aceste observații pot fi explicate prin inervația paralelă a mușchiului neted și/sau prin exprimarea genetică compensatorie la animalele mutante. 12

Medierea răspunsurilor mecanosensibile este funcțiile cel mai bine înțelese ale ICC. Aceste funcții includ transducția menționată mai sus a întinderii pasive în intrare excitatorie la stimulator cardiac ICC în stomac, posibil prin eliberarea de prostaglandine, 12 și medierea efectelor distensiei la nivelul circuitelor 36 neuronale locale și vaginale. 37 Acesta din urmă depinde de efectul trofic al ICC intramusculară asupra dezvoltării și, probabil, întreținerii matricilor intramusculare vagale. 37 Mecanismele care stau la baza funcțiilor mecanosenzoriale ale ICC nu sunt clare, dar implică probabil exprimarea canalelor ionice mecanosensibile. 38

Disfuncție esofagiană

Disfagia și arsurile la stomac sunt de obicei menționate ca simptome ale gastroenteropatiei diabetice. 2, 6 Tranzitul esofagian poate fi întârziat din cauza peristaltismului redus și tonusul sfincterului esofagian inferior inferior este diminuat. În W/W v șoarecii, cărora le lipsește ICC intramusculară în stomac, tonusul sfincterului esofagian inferior și al întregului stomac proximal este redus 34, 39, 40 și există dovezi ale afectării neurotransmisiei neuromusculare inhibitoare nitrergice. Cu toate acestea, s-a demonstrat că are loc relaxarea ca răspuns la înghițire. 39 în Ws/Ws șobolanilor, care lipsesc, de asemenea, ICC intramuscular în stomacul proximal, sfincterul esofagian inferior nu a fost hipotensiv ca în W/W v șoareci, dar, mai degrabă, au prezentat un ton bazal mai ridicat și activitate contractilă spontană. 41 Au fost raportate leziuni ultrastructurale și pierderea ICC intramusculară în esofag în achalazia 29, dar nu și în diabet. Prin urmare, un rol pentru CPI în acesta din urmă rămâne incert.