PDZ Protein - o prezentare generală Subiecte ScienceDirect

Proteinele PDZ sunt proteine care interacționează cu o varietate de proteine membranare și citosolice, modulează activitățile partenerilor lor de legare, asociază partenerii cu complexe de proteine cito-scheletice lângă membrană și recrutează proteine de semnalizare (Kim și Sheng, 2004).

Termeni asociați:

Enzimă
Proteină
Mutaţie
Membrana celulara
Secvența terminalului Carboxy
Domeniul PDZ
Ligand
Fosforilarea

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Farmacologia receptorilor cuplați cu proteine G

Guillermo Romero,. Peter A. Friedman, în Advances in Pharmacology, 2011

Abstract

Mișcări ale clorurilor peste membranele celulare

Peying Fong, Michael A. Gray, în Advances in Molecular and Cell Biology, 2006

1 Nomenclatură

Proteinele PDZ se caracterizează prin prezența a cel puțin unui motiv structural distinct, domeniul PDZ. Regiunile domeniului PDZ sunt formate din aproximativ 80-90 aminoacizi. Studiile structurale indică faptul că acești aminoacizi sunt organizați ca șase β-catene antiparalele și două α-elice care formează o canelură de legare a ligandului. Nomenclatura favorizată în prezent, PDZ, apare din faptul că aceste motive au fost inițial recunoscute în proteinele din densitățile postsinaptice ale creierului șobolanului (PSD - 95; Cho et al., 1992), joncțiunile septate care leagă Drosophila epithelia (Discuri proteine mari, produsul a genei supresoare tumorale dlg) (Woods și Bryant, 1991) și TJ-urile epiteliilor de mamifere (ZO-1) (Itoh și colab., 1993; Willott și colab., 1993). Cu toate acestea, domeniile PDZ au fost, de asemenea, denumite domenii DHR (pentru regiunea homologă mare a discurilor) și GLGF (după un motiv conservat de secvență de aminoacizi) în literatura de început.

Cho et al. (1992) au recunoscut mai întâi omologia structurală existentă între PSD-95 și proteina Discs Large identificată anterior. Interesant, nu numai că ambele posedă trei domenii PDZ la termenii lor N-respectivi, dar împărtășesc și o structură generală similară a domeniului: domeniile PDZ sunt urmate de un domeniu src omologie 3 (SH3), precum și o guanilat kinază (GK) domeniu. Curând după aceea, elucidarea structurii primare a proteinei epiteliale TJ, ZO-1, a dezvăluit, de asemenea, același plan general al corpului. Este important să rețineți că, deși acești trei membri definitori ai proteinelor din domeniul PDZ constituie, de asemenea, o clasă de guanilat kinaze (MAGUK) asociate membranei, nu toate proteinele PDZ sunt MAGUK. După cum se va discuta, diverse proteine conțin domenii PDZ. Prin legarea lor la secvențe specifice de peptide C-terminale, secvențe localizate intern și chiar la regiuni PDZ din liganzi, domeniile PDZ permit în cele din urmă o gamă diversă de funcții extrem de specializate.

Volumul 1

Exprimarea polarizată a proteinelor PDZ în celulele epiteliale

Un număr de proteine PDZ sunt exprimate preferențial la domeniile de membrană polarizată sau în compartimentele critice de sortare (Figura 14.2), unde efectuează operațiuni de retenție/sortare și organizează complexe de semnalizare locale în localizări polarizate. 34 Exemple de proteine PDZ care locuiesc predominant la membrana basolaterală a anumitor epitelii intestinali și renali includ sintrofina 35 (a se vedea „Complexul de proteine asociate cu distrofina” de mai jos), Lin-7 36,37 (a se vedea Lin-7/CASK/SAP97, ”Mai jos), proteina care interacționează cu ErbB, ERBIN, 38 și anumiți membri ai membranei asociate familiei de guanilat kinază a proteinelor PDZ, cum ar fi CASK, 39 PSD-93, 40 și SAP97 (alias Disc omolog mare 1 41). Alte proteine PDZ, inclusiv factorii de reglare a schimbului de hidrogen de sodiu (vezi NHERF, mai jos), Shank2E, 42 și PSD-95, 40 sunt exprimate în principal pe membrana apicală sau în apropierea acesteia. Unele proteine PDZ, cum ar fi zonula occludens, PALS1 (Stardust) și PATJ (Disc pierdut), 43 joacă roluri importante în generarea și întreținerea joncțiunii strânse. 44 Altele, cum ar fi CAL, care se află în principal în Golgi 45 sau SNX27, 46 și sintenină, 47,48, care se găsesc în endozomi, se află în compartimente de sortare biosintetice sau endocitotice.

Figura 14.2. Proteine PDZ majore din celulele epiteliale.

Domeniul PDZ care conține proteine se localizează diferențiat la marginile periei de celule epiteliale, domenii subapicale, endosomi, joncțiuni strânse și membrane basolaterale.

Un motiv de legare PDZ poate servi ca un semnal polarizat de sortare 49 sau de retenție. 50 Unul dintre primele exemple a evoluat din studii efectuate cu transportoare GABA sau GAT 51; ștergerea motivului de legare a PDZ din izoforma apicală GAT-3 a determinat transportorul să se localizeze aleatoriu atât pe membranele apicale cât și pe cele bazolaterale. 52 De asemenea, s-a constatat că expresia membranei bazolaterale a mai multor proteine de membrană necesită un motiv de legare a PDZ. De exemplu, receptorii ERBB, care joacă roluri cruciale în morfogeneză și oncogeneză, interacționează cu o proteină bazolaterală PDZ, numită ERBIN, și necesită un motiv de legare a PDZ pentru exprimarea bazolaterală a membranei. 38 ERBIN este direcționat către membrana basolaterală prin domeniul său de repetare bogat în leucină. 53 Expresia eficientă a membranei basolaterale a unui număr de transportori care interacționează cu proteina basolaterală PDZ Lin-7 necesită, de asemenea, un site intact de legare a PDZ (vezi mai jos).

Reglare presinaptică de către liprine

K. Miller, D. Van Vactor, în Enciclopedia Neuroștiinței, 2009

Liprin-α, GRIP și GluR2

GRIP este o proteină care conține un domeniu multi-PDZ care leagă liprina-α, precum și receptorii și liganzii de efrină și membrul familiei de proteine motorii kinesin-3 KIF1A. GRIP-urile au fost sugerate pentru a media transportul receptorilor de glutamat, stabilizarea receptorilor în interiorul densităților postsinaptice și sortarea receptorilor interiorizați. GRIP1 se găsește în preparatele sinaptice și în compartimentele intracelulare. Aceasta include vezicule de transport supuse receptorilor de glutamat. Analiza genetică la șoareci arată că GRIP1 este necesar devreme în timpul dezvoltării, deoarece un knockout GRIP1 este letal embrionar în ziua 12 și embrionii suferă de defecte în formarea joncțiunilor dintre derm și epiderm.

Având în vedere dovezile puternice că (1) liprin-α interacționează cu GRIP, (2) DGRIP se găsește în mușchi și (3) interacțiunea dintre liprin-α și GRIP a fost implicată în gruparea receptorilor de glutamat, este surprinzător faptul că perturbarea liprin-α nu are ca rezultat o scădere a sensibilității postsinaptice (adică amplitudinea potențialelor de joncțiune mini-excitatorii). Cu toate acestea, întrucât salvarea completă a funcției sinaptice se poate face prin exprimarea selectivă a liprinei-α (SYD-2) în neuroni, este posibil ca liprina-α să joace un rol minor în funcționarea postsinaptică la nevertebrate și un rol mai important în sinapsele vertebratelor.

Distrofii musculare

Patogeneza moleculară

ZASP (proteina conținând domeniu PDZ cu discuri Z, alternativ, produs genic LDB3) este o componentă a discului Z. Interacțiunile sunt cunoscute cu α-actinina (vezi Figura 16.1) (Selcen și Engel, 2005), cu proteinele ALP și FATZ (Huang și colab., 2003; Klaavuniemi și colab., 2006) și au fost, de asemenea, prezentate cu nebuletă și protein kinază. C (și Velthuis și colab., 2007). ZASP este membru al familiei de proteine PDZ/LIM care, printre altele, sunt implicate în dinamica actinei (te Velthuis și colab., 2007). Majoritatea mutațiilor care cauzează distrofia distală sunt localizate în exonul 6. Această regiune a proteinei este importantă pentru izoformele specifice mușchilor scheletici și conține un domeniu ZM conservat necesar pentru legarea α-actininei (Klaavuniemi și colab., 2006). Prin imunohistochimie, agregările de proteine miofibrilare din probele de mușchi ale pacienților prezintă mai multe anomalii cu miotilina, αB-cristalina și desmin decât ZASP în sine (Griggs și colab., 2007). ZASP poate furniza astfel o funcție de conducere pentru localizarea acestor alte componente ale discului Z și poate avea legătură cu faptul că șoarecii knock-out ZASP prezintă un fenotip sever, în timp ce șoarecii knotout de miotilină au un fenotip mai blând (Zhou și colab., 2001).