Diateza - Modelul epilepsiei Cum influențează evenimentele trecute dezvoltarea epilepsiei și a comorbidităților
Abstract
În epilepsie, convulsiile și comorbiditățile (de exemplu, deficitele cognitive și depresia) apar atunci când sunt trecute praguri specifice. Aceste praguri depind de diateza (sau vulnerabilitatea) unui individ dat. Diateza este controlată de mai mulți factori genetici și de mediu. Diateza se modifică pe mai multe perioade de timp: zilnic și ca parte a proceselor de dezvoltare/îmbătrânire etc. Modelul de diateză - epilepsie introdus aici oferă un cadru conceptual pentru a înțelege modul în care evenimentele din trecut (de exemplu, un eveniment foarte stresant) pot influența direct apariția epilepsiei și a comorbidităților mai târziu în viață. Dovezile experimentale susțin acest model, iar existența biomarkerilor predictivi ai unei stări de vulnerabilitate au dus la dezvoltarea unor strategii terapeutice preventive. Modificările epigenetice ar putea fi un factor determinant cheie al diatezei. Rolul lor este discutat.
O criză este un tip de activitate endogenă pentru majoritatea rețelelor neuronale ale creierului. Tot ce trebuie este să oferiți rețelei un impuls suficient de greu. De exemplu, un șoc electroconvulsiv va declanșa o criză în orice creier uman „normal” (Luttges și McGaugh 1967). Indiferent dacă este forțată în țesutul „normal” sau apare spontan în rețelele „epileptice” cronice, dinamica convulsiilor cu debut focal pare să urmeze regulile universale din regiunile și speciile creierului (Jirsa et al. 2014). În special, convulsiile apar atunci când activitățile creierului traversează un anumit prag (Jirsa și colab. 2014). În țesutul „normal”, pragul este ridicat, iar convulsiile sunt mai greu de declanșat decât în epilepsia cronică (Bankstahl și colab. 2013). Se poate ipoteza astfel că pragul este redus în epilepsie (adică, probabilitatea de a avea o criză este crescută la pacienții cu epilepsie în comparație cu populația generală).
Apoi, întrebarea pe care trebuie să o abordăm este: Ce determină pragul la un individ dat? Multe epilepsii pot fi urmărite până la o insultă originală a creierului, cum ar fi o mutație genetică, stresul timpuriu al vieții, traume cerebrale, meningită etc. (Goldberg și Coulter 2013). Această insultă cerebrală va induce modificări ale circuitelor, care ar putea să scadă în cele din urmă pragul și să permită apariția convulsiilor spontane. Urmărirea mecanismelor care stau la baza modificării pragului este o sarcină foarte complexă, deoarece epilepsia este multifactorială, în sensul că o insultă dată nu va duce la un rezultat similar la doi indivizi. Cele mai bune exemple pot fi găsite în genetică umană. Mutațiile în formele familiale de epilepsie sunt caracterizate printr-o penetrare incompletă și prin diferite forme de epilepsie la membrii familiei care poartă aceeași mutație (Depienne et al. 2010; Scheffer 2011). La fel, insultele cerebrale, cum ar fi o leziune cerebrală traumatică sau convulsii febrile, cresc doar probabilitatea de a dezvolta epilepsie mai târziu în viață (adică nu toți indivizii afectați vor dezvolta crize spontane) (Bolkvadze și Pitkanen 2012; Choy et al. 2014).
Important, dacă o insultă cerebrală poate reduce pragul convulsivant, pragul poate fi, de asemenea, mărit. Dovada conceptului că un prag poate fi manipulat genetic a fost furnizată în modele experimentale de moarte subită în epilepsie (SUDEP) (Aiba 2015). În aceste modele, un val de despolarizare răspândită (SD) în trunchiul creierului duce la moarte. SD este, de asemenea, un tip de activitate endogen pentru majoritatea rețelelor cerebrale și se caracterizează printr-un prag (El Houssaini și colab. 2015). Acest prag poate fi ridicat printr-o manipulare genetică adecvată, crescând astfel durata de viață a modelelor SUDEP (Aiba 2015), dezvăluind în continuare natura poligenică a epilepsiei și consecințele acesteia.
Considerentele anterioare se învârt în jurul mutațiilor moștenite. Pentru a face lucrurile mai complexe, pot apărea mutații somatice în timpul dezvoltării embrionare (Poduri și colab. 2013), care afectează populații specifice de neuroni din anumite zone cerebrale. Aceste mutații ar putea fi ratate de analize genetice comune. În acest caz, de asemenea, mutațiile somatice ar putea duce la o stare patologică sau pot contrabalansa o mutație moștenită. Mutațiile somatice pot să nu fie un epifenomen, deoarece se crede că sunt frecvente în timpul diviziunii celulare, deși rezultatul lor funcțional nu este cunoscut (Frumkin și colab. 2005; Lynch 2010).
Aceste studii arată în mod direct că fundalul genetic poate influența direct pragul pentru activități patologice. Un alt factor determinant principal este mediul, care include istoria trecută a unui individ. Studiile de asociere/retrospective sugerează că mai mulți factori de risc cresc probabilitatea de a dezvolta epilepsie. De exemplu, un episod de depresie mai devreme în viață poate favoriza dezvoltarea epilepsiei (Hoppe și Elger 2011; Hesdorffer și colab. 2012). Prin urmare, experiența trecută a indivizilor îi poate determina să dezvolte epilepsie (Hoppe și Elger 2011; Hesdorffer și colab. 2012). Această problemă este foarte dificil de investigat clinic și experimental, deoarece evenimentele din trecut pot lăsa o amprentă în sistem fără a da naștere unui fenotip evident. Cu toate acestea, este un parametru la fel de important de luat în considerare ca și fundalul genetic.
Ce fel de urmă poate fi lăsată în rețelele neuronale de evenimentele de mediu? Candidații evidenți includ moartea celulară, inflamația cronică sau stresul oxidativ, care pot fi identificate relativ ușor. O schimbare mai subtilă, dar mai drastică în ceea ce privește consecințele funcționale, poate fi adusă prin reprogramarea epigenetică. În linii mari, epigenetica se referă la diferite moduri de a regla dinamic expresia genelor prin atingerea codului ADN.
Stresul este cel mai studiat eveniment în relație cu patologiile (McEwen 2013). Evenimentele stresante din trecut pot schimba peisajul epigenetic, inducând astfel o reorganizare funcțională a rețelelor (Klengel și Binder 2015). Există, de asemenea, un corp larg de literatură care leagă stresul, epilepsia și depresia. Dar aici, accentul va fi pus pe influența evenimentelor stresante din trecut care au avut loc înainte de epileptogeneză asupra dezvoltării ulterioare a epilepsiei și comorbidităților (Koutsogiannopoulos și colab. 2009; Lanteaume și colab. 2009) și rolul unei posibile reprogramări epigenetice.
INFLUENȚA EVENIMENTELOR STRESE PASSATE: DIATEZA - MODELUL DE EPILEPSIE
Diateza - modelul epilepsiei. Diateza este vulnerabilitatea unui individ, aici la convulsii și comorbidități (de exemplu, depresie și deficite cognitive). Vulnerabilitatea la epilepsie și comorbidități nu implică neapărat mecanisme similare, deși este probabil o discuție încrucișată. Convulsiile și comorbiditățile apar atunci când un anumit prag este trecut (pragul face parte din diateză, așa cum este determinat de acesta). Numeroși factori controlează diateza: fundalul nostru genetic, factorii de mediu și modificările epigenetice. Factorii de mediu ne pot schimba fondul genetic (de exemplu, mutații) și peisajul nostru epigenetic (de exemplu, îngrijirea maternă, expunerea la substanțe psihoactive). Epigenetica acoperă multiplele moduri de a schimba expresia genelor (de exemplu, schimbarea codului cozilor de histone, starea de metilare a ADN-ului etc.). Modificările epigenetice apar în mod natural în timpul ciclului de noapte/zi, îmbătrânire etc., dar și în urma provocărilor de mediu (de exemplu, stres intens). Scăderea pragurilor va crește probabilitatea apariției convulsiilor și comorbidităților. Odată ce acestea din urmă apar, acestea ar putea feedback negativ asupra diatezei, crescând în continuare vulnerabilitatea.